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eNeurobiología - Revista electrónica

Universidad Veracruzana

  • Xalapa, Ver,
  • Español / Inglés

Exposición ocupacional al formaldehído y sus efectos sobre el sistema nervioso central

 

Artículo de Revisión

 

Sánchez-Zavaleta Viridiana1, Mateos-Moreno Alejandro1, Martínez-Diaz Jorge Antonio1, Aranda-Abreu Gonzalo Emiliano2, Herrera-Covarrubias Deissy2, Coria-Ávila Genaro Alfonso2, Suarez-Medellín Jorge Manuel2, Manzo-Denes Jorge2, Hernández-Aguilar María Elena2*

 

1Doctorado en Investigaciones Cerebrales. Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, México. 2Centro en Investigaciones Cerebrales. Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, México.

 

Resumen/Abstract
Introducción
Conclusiones
Referencias
Correspondencia

 

Resumen

La Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC por sus siglas en inglés) clasifica al formaldehído como un carcinógeno de tipo 1. Existe evidencia que indica que, aquellas personas que están expuestas en sus centros de trabajo a grandes concentraciones de este compuesto tienen una mayor probabilidad de padecer cáncer nasofaríngeo y pulmonar así como leucemia mieloide. También se ha relacionado con efectos neurotóxicos post-exposición a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC). Los sujetos que se encuentran en contacto con este compuesto podrían no solo estar en constante riesgo de desarrollar cáncer, sino también de presentar daños cognitivos como la pérdida de memoria o desarrollar alguna demencia como el Alzheimer. Dados estos antecedentes, el objetivo principal de esta revisión, es reunir las evidencias que actualmente existen con respecto a la posible relación entre la exposición al formaldehído en el entorno laboral y el daño al SNC.

Palabras clave: Formaldehído, Neurotoxicidad, Memoria.

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Abstract

The International Agency for Research on Cancer classifies formaldehyde as a type 1 carcinogen, people whose work centers are exposed to high concentrations of this compound are more likely to develop nasopharyngeal, lung cancer, and myeloid leukemia. At present, it has also been associated with post-exposure neurotoxic effects therefore those in contact with it are not only at constant risk of developing cancer, but also may develop cognitive impairments such as memory loss and dementia such as Alzheimer's. The main purpose of this review is to gather current evidence regarding the possible relationship between exposure to formaldehyde in the workplace and damage to the central nervous system.

Keywords: Formaldehyde, Neurotoxicity, Memory.

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1. Introducción

El formaldehído es un compuesto químico altamente volátil y flamable ampliamente utilizado a nivel industrial como auxiliar en el procesamiento de plásticos, ropa, madera, papel y fertilizantes agrícolas, entre otros productos.1,2 Debido a que posee la característica de ser un excelente fijador y preservador de tejidos, también es empleado en el campo de la medicina, tanto en laboratorios de anatomía patológica y en la industria farmacéuticaasí como en la investigación, en donde se utiliza como un agente conservador.3,4

   Diversos organismos de salud, como la IARC, catalogan al formaldehdo como un carcinógeno tipo I, debido a que existen evidencias que lo vinculan con el desarrollo de cáncer de pulmón, nasofaríngeo y probablemente de leucemia mieloide.5 Por otra parte, diversos estudios han mostrado que este compuesto tiene un efecto neurotóxico que se ha relacionado con el desarrollo de problemas cognitivos. En humanos y en modelos animales que han sido expuestos a este compuesto químico, se ha encontrado que aumenta el riesgo de desarrollar demencias como el Alzheimer.6-10 Es por ello, que, en esta revisión, se discuten hallazgos clínicos y experimentales que muestran que la exposición al formaldehído, en el medio laboral, está relacionado con daños al SNC.

Características fisicoquímicas del formaldehído y su metabolismo en los seres vivos

El formaldehído o metanal (CH2O), es un compuesto químico orgánico, volátil, de alta reactividad y de olor fuerte e irritante. Pertenece a la familia de los aldehídos y se encuentra en estado gaseoso a presión y temperatura ambiente; también se presenta en solución acuosa y es conocido como formalina.1,11,12 Se pude encontrar de manera natural en algunos alimentos como el café, el bacalao y la carne de aves, así como en el aire contaminado, como resultado de la descomposición de diversos materiales orgánicos.13,14 Además de estar presente de forma exógena (medio ambiente), también se produce de manera endógena en los seres vivos, debido a que todas las células lo sintetizan y lo liberan continuamente.6,15,16 En condiciones fisiológicas el formaldehído se localiza en los compartimentos intracelulares, tales como núcleo, citoplasma, mitocondrias, retículo endoplásmico y membrana celular, pues resulta de la desmetilación oxidativa.3,6 Esta reacción ocurre cuando el ADN dañado por agentes genotóxicos y citotóxicos, es reparado por las proteínas ABH1, 2 y 3, las cuales sustituyen las bases afectadas por adenina y citosina, oxidando a los grupos metilo y liberando como producto final al formaldehído.3, 6 ,15 Cuando este compuesto químico ingresa al organismo de forma exógena, viaja por el sistema circulatorio y llega a las células de diferentes órganos, para posteriormente ser excretado a través de la orina y la respiración como resultado de las vías catalíticas enzimáticas.3 Las enzimas que participan en dicho proceso son la alcohol deshidrogenasa tipo 2 (ALDH2 mitocondrial) y la catalasa, las cuales oxidan al formaldehído para dar lugar al ácido fórmico, mientras que por la vía de la enzima alcohol deshidrogenasa de tipo 3 (ALDH3 citosólica) el formaldehído ya sea exógeno o endógeno, es eliminado del organismo como CO2.17-20 En el humano se ha reportado que en condiciones fisiológicas existe una concentración endógena de formaldehído de entre 4.7 y 22 mmol en sangre total y 37 mmol en plasma.17,21,22

Uso y exposición al formaldehído en el entorno laboral

Como ya se mencionó, el formaldehído es ampliamente utilizado en la industria de cosméticos, lubricantes, adhesivos y fertilizantes agrícolas, así como en diversas áreas de la medicina e investigación, ya que posee la característica de ser un excelente antiséptico, fijador y conservador de tejidos.3,7,2 En las actividades relacionadas con industrias y/o profesiones, los trabajadores diariamente se encuentran en contacto con grandes cantidades de este compuesto químico, al igual que los profesionistas del área de la salud, embalsamadores, personal de laboratorios de anatomía patológica, histología, investigación y farmacéutica.3 La exposición se puede dar por inhalación, la vía de contacto más común, ya que al ser tan volátil se deposita con facilidad en el sistema respiratorio; o bien, por contacto con piel y mucosas.3,23,24 Actualmente, se sabe que tiene efectos perjudiciales para la salud, incluso en bajas concentraciones (1ppm) su inhalación puede llegar a provocar síntomas como entumecimiento, nausea, cefalea, irritación oftálmica y del tracto respiratorio superior.1,25 Se ha reportado que en concentraciones mayores a 26.7 mmol/l puede ser letal para los seres humanos, sin embargo, cabe mencionar que el efecto tóxico en respuesta a la exposición con formaldehído depende en gran medida de la susceptibilidad de cada individuo.7,26,27

   De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 19% de los cánceres, a nivel mundial, se relacionan directamente con la actividad laboral, la cual origina alrededor de 1.3 millones de decesos anuales.28 Una de las sustancias químicas que podría estar involucrada como factor desencadenante de cáncer en el ámbito laboral es el formaldehído, ya que de acuerdo con la IARC es un carcinógeno humano. Esta aseveración se apoya en la evidencia que indica un incremento de casos de cáncer nasofaríngeo, así como de su posible relación con la leucemia mieloide en trabajadores expuestos a este compuesto.5 Los resultados arrojados a partir de varias encuestas realizadas por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI por sus siglas en inglés) en Estados Unidos, indican que los trabajadores expuestos a formaldehído, como son embalsamadores y anátomo-patólogos, tienen una mayor probabilidad de padecer cáncer de  cerebro y leucemia con respecto a la población general.29 Por lo anterior, es imperativo que el personal que utiliza formaldehído tome las medidas necesarias para protegerse de una posible contaminación. De acuerdo con la normatividad vigente en México, los límites permitidos de formaldehído en el aire al interior de los centros de trabajo deben ser de entre 2 ppm (como máximo) para una jornada laboral de ocho horas (NOM-010-STPS-1994).30 Por su parte, la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA por sus siglas en inglés) establece algunas medidas necesarias para el uso de formaldehído en los centros de trabajo.31 Indica que antes de empezar a utilizar este tipo de compuesto, los empleados deben recibir un entrenamiento para hacer un adecuado manejo y almacenamiento del compuesto.31 Determina que en el área de trabajo se requieren sistemas de ventilación apropiados que, por ningún motivo, deben ingerirse bebidas y/o alimentos ahí.31 También establece de manera obligatoria que cuando se trabaje con soluciones en concentraciones al 1%, o menores, pero por periodos prolongados, se requiere la utilización de prendas impermeables, guantes, mascarillas para protección de vías aéreas, lentes de seguridad y otros aditamentos de apoyo considerados como aptos para evitar en lo posible que el aparato respiratorio, ojos, piel y mucosas tengan contacto con cualquier tipo de solución que contenga formaldehído.31

4. Efectos de la exposición al formaldehído sobre el SNC

Como se ha descrito anteriormente, al formaldehído se le considera como un factor desencadenante de cáncer nasofaríngeo y pulmonar, así como de leucemia mieloide, a consecuencia de daños mutagénicos y genotóxicos en el organismo.5,7,32,33 Adicionalmente, se ha descrito que tiene efectos neurotóxicos que provocan deterioro cognitivo, pérdida de memoria, así como conductas de ansiedad, fatiga, desórdenes del sueño y disminución del aprendizaje en personas que han sido expuestos a este compuesto en su entorno laboral.3,8,22,27,34,35 Recientemente se ha relacionado alformaldehído con la aparición de algunas demencias como la enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo que se distingue por el deterioro progresivo de la función cognitiva y que involucra diversos síntomas neuro-psiquiátricos, principalmente la afectación de la memoria de tipo amnésico, así como deterioro en el lenguaje.9,10,36 Estas manifestaciones clínicas se originan por la presencia de placas amiloideas y marañas neurofibrilares que se encuentran distribuidas ampliamente por varias regiones del encéfalo, abarcando la corteza cerebral, el hipocampo, los ganglios basales, el tálamo y el cerebelo.17,37 En relación a la exposición con formaldehído,  en ratones se ha descrito que el contacto constante con mínimas concentraciones de este compuesto (0.01-0.1 %), son suficientes para originar la hiperfosforilación de la proteína tau en el hipocampo, que, junto con la formación de agregados globulares de tipo amiloide, forman complejos altamente citotóxicos que inducen la muerte de las neuronas hipocampales por apoptosis.4,23,38 También se ha reportado que en ratones que fueron expuestos a concentraciones de formaldehído similares a las del entorno ocupacional, la inhalación de este compuesto produjo muerte y disminución en el número de neuronas del hipocampo.6,8,39 En humanos, las muestras post-mortem obtenidas de cerebros de pacientes con Alzheimer que tuvieron contacto con formaldehído en algún momento dentro de su entorno laboral, revelaron la presencia de concentraciones elevadas de este compuesto, por lo que se propone que bajo estas condiciones pudiera existir un desequilibrio entre la síntesis y degradación del formaldehído, originando, de esta manera una sobre-acumulación de este en las neuronas, para culminar en la muerte neuronal.17, 21 Este hecho sustenta la hipótesis de su participación en la patogénesis de la enfermedad, pero también de que la exposición previa puede desencadenar el aumento de los niveles endógenos del formaldehído.17,21,40 También se ha descrito que el formaldehído podría afectar directamente las concentraciones del neurotransmisor acetilcolina, implicado en los procesos de memoria, ya que los trabajadores expuestos constantemente a vapores de este químico, tienen una elevada actividad de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) (enzima encargada de hidrolizar a este neurotransmisor).7 Así, una mayor actividad de esta enzima produce más degradación del neurotransmisor acetilcolina lo que desencadena una falla en la neurotransmisión colinérgica que se refleja en la pérdida de la función cognitiva.7,41

5. Mecanismos implicados en el daño neuronal por exposición al formaldehído

Una de las interrogantes en la que diversos grupos de investigadores están prestando atención hoy en día, gira en torno al proceso mediante el cual la exposición a formaldehído ejerce efectos negativos sobre la memoria.6, 15,17 Aunque poco se conoce sobre su mecanismo de acción en el sistema nervioso, se sabe que tanto las neuronas y la glía tienen la capacidad de generar y metabolizar este compuesto químico como parte de un proceso fisiológico normal.42 Cuando hay exposición a altas concentraciones de formaldehído, que superan los niveles basales del organismo (0.1 - 0.4 mM), éste atraviesa la barrera hematoencefálica e ingresa a las neuronas, posiblemente por un mecanismo de difusión a través de la membrana celular, para posteriormente depositarse de manera excesiva en el soma neuronal.43 Ante el exceso intracelular de este compuesto, la capacidad de oxidación de las enzimas ALDH2 y 3 es rebasada por las concentraciones externas, lo que origina que el formaldehído no pueda ser degradado por completo e induzca un efecto neurotóxico, ocasionando la muerte neuronal por apoptosis o necrosis, resultado de la alteración de procesos metabólicos vitales para la supervivencia neuronal.7, 22, 25, 31, 44, 45 Una de las hipótesis que se ha planteado, es que el daño neuronal es un proceso secundario a la exposición del formaldehído y que incluye el estrés oxidativo y mecanismos de neuroinflamación (ver figura 1).44, 45, 47 En este sentido, se ha reportado que altos niveles de formaldehído inducen disminución de los niveles del glutatión en las células del cerebro, lo que impacta de manera negativa al microambiente neuronal.48, 49 Este efecto es consecuencia de que esta molécula antioxidante actúa como un neuroprotector en la neurona contra las especies reactivas derivadas del oxígeno, ya que neutraliza los radicales libres. Así, su disminución contribuye a la aparición del estrés oxidativo severo en la neurona que finalmente desencadena la muerte de las mismas, propiciando la aparición de un deterioro cognitivo como respuesta final.46, 47, 48, 49, 50

 

Fig 1

Figura 1. Posible mecanismo de acción del FA en el sistema nervioso. El FA volátil ingresa al organismo por inhalación a través del tracto respiratorio, llega al sistema circulatorio y atraviesa la barrera hemato-encefálica para después alojarse en el soma de las neuronas. Esta acumulación excesiva dentro de la neurona agota la capacidad oxidativa de las enzimas que lo degradan (ALDH 2 y 3), ocasionando que se activen mecanismos aún desconocidos, que inducen: A) hiperfosforilación de la proteína tau; B) disminución del glutatión provocando estrés oxidativo y, C) un aumento en la concentración AChE en el espacio extracelular y por lo tanto un aumento en la degradación de acetilcolina, que finalmente inducen apoptosis, necrosis y muerte neuronal, originando pérdida de memoria. (FA) formaldehído, (ALDH) aldolasa, (AChE) acetilcolinesterasa.

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6. Conclusiones

Existen evidencias que vinculan al formaldehído con el desarrollo de cáncer nasofaríngeo y de pulmón en personas que por su condición laboral se encuentran expuestas a altas concentraciones de este compuesto. Por otro lado, también se ha encontrado que provoca neurotoxicidad, situación que origina muerte neuronal hipocampal y como consecuencia desencadena la pérdida de memoria e incluso aumenta la susceptibilidad de padecer demencias como el Alzheimer. A pesar de que ya está catalogado como un neurotóxico, la información de la que se dispone hasta el momento no es suficiente, ya que se desconoce cómo actúa en el sistema nervioso, por lo que se necesita más investigación al respecto afin de dilucidar su mecanismo de acción sobre las células del SNC. Es importante recalcar que las personas, que en cuyos centros de trabajo manejan sustancias peligrosas como el formaldehído, deben recibir una correcta capacitación sobre las medidas necesarias para el uso correcto de este compuesto y hacer de su conocimiento los riesgos a los que están expuestos. Dado que, por el momento, la prevención es la única medida con la que se cuenta para evitar los efectos adversos del uso contante del formaldehído, resulta responsable inculcar su uso responsable y promover el cuidado y la integridad física de todos aquellos que tienen la tarea de manejarlo.

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7. Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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8. Agradecimientos

Se agradece al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) de México, por el apoyo otorgado (VSZ/595360) a través del Programa de Becas Nacionales. Al Doctorado de Investigaciones Cerebrales (No. 003236) y al cuerpo académico de Neuroquímica (UV-CA 304). A la M. en P. y C. Elizabeth Vázquez Narváez por la revisión del manuscrito.

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Recibido: 04 de julio de 2018 Aceptado: 28 de noviembre de 2018

 

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Correspondencia:


Dra. María Elena Hernández Aguilar. Av. Médicos y Odontólogos s/n, Unidad del Bosque, Xalapa, Veracruz, México. C.P. 91010, Tel: 52 (228) 8 418900 ext. 16307. E-mail: elenahernandez@uv.mx

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