1. Papel del eje contra-regulatorio del sistema renina-angiotensina en enfermedades crónico-metabólicas
Esta línea se ha centrado en el estudio del papel de los nuevos péptidos del sistema de la renina-angiotensina [Ang-(1-7) y Ang-(1-9)] en la remodelación cardiaca, así como el desarrollo de vectores para la expresión tisular específica de estos péptidos (adenovirus recombinantes). El sistema renina-angiotensina (RAS) regula la presión sanguínea y la homeostasis a través de las acciones de la angiotensina II (Ang II). Recientemente se ha demostrado que la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un homólogo de ACE, cuya expresión está restringida a corazón, testículo y riñón, metaboliza AngII a Ang-(1-7). La Ang-(1-7) antagoniza muchas de las acciones patológicas de AngII, tales como hipertrofia cardiaca, vasodilatación y remodelación fibrótica a través de su receptor Mas. ACE2 también convierte la AngI en Ang-(1-9). La Ang-(1-9) es un sustrato de ACE para la formación de Ang-(1-7). De este péptido se sabe muy poco. En un inicio mi investigación se basó en investigar el rol de la Ang-(1-9) y la Ang-(1-7) en la hipertrofia de la línea celular de cardiomiocitos neonatales de rata (H9c2) y cardiomiocitos primarios del ventrículo izquierdo de conejo adulto. En estas células, demostramos que tanto la Ang(1-7) y como la Ang-(1-9) bloquean eficientemente la hipertrofia inducida con AngII mediante la evaluación de los marcadores de hipertrofia como son tamaño celular, la expresión de los marcadores de hipertrofia (ANP, BNP y β MHC-) y la reorganización sarcomérica. Además, hemos demostrado un efecto independiente y directo de la Ang-(1-9) en la hipertrofia cardíaca, así como la evidencia que la Ang-(1-9) se acopla al receptor de angiotensina tipo 2 (AT2R). Para proporcionar un medio para la entrega específica en tejidos hemos diseñado adenovirus recombinantes (RADS) que sobre-expresan estos péptidos [RAdAng-(1-7) y RAdAng-(1-9)], y demostramos que los efectos de los péptidos sobre-expresados con los adenovirus recombinantes eran similares a los vistos con los péptidos exógenos. También estudiamos las acciones de la Ang-(1-9) en modelos animales de hipertensión mediante el suministro de Ang-(1-9) a través de bombas osmóticas en ratas hipertensas (SHRSP) durante un período de 4 semanas. La Ang-(1-9) redujo la fibrosis cardiaca y mejoró la función endotelial en comparación con las ratas control. También establecimos un modelo de hipertensión inducida por el suministro de AngII para estudiar el papel de Ang-(1-9) en un modelo de hipertensión aguda. Finalmente se está estableciendo un modelo de insuficiencia cardiaca en ratones (coartación transtorácica aórtica) para ampliar el conocimiento de las acciones de la Ang-(1-9) en la remodelación cardiaca.
2. Estudio de los efectos metabólicos de los edulcorantes artificiales no nutritivos
En un esfuerzo mundial por combatir la obesidad, se han desarrollado edulcorantes artificiales no nutritivos, productos con características organolépticas similares a el azucar pero con la ventaja de tener un aporte calórico mínimo o nulo. El consumo de estos productos se ha disparado en las últimas décadas. Sin embargo, estudios recientes han correlacionan el consumo de edulcorantes artificiales no nutritivos con desregulación de la homeostasis metabólica, promoviendo modificaciones fisiológicas como el aumento del peso corporal y la glucosa en sangre. En nuestro laboratorio nos centramos en investigar los efectos de estos edulcorantes en la célula intestinal y en el metabolismo de pacientes obesos.