REVISTA DE DIVULGACIÓN CIENTÍFICA Y TECNOLÓGICA DE LA UNIVERSIDAD VERACRUZANA
Septiembre•Diciembre
de 2012
Volumen XXV
Número 3
Editorial
Arte y estética en el proceso de creación científica
La cajita feliz (o ¿infeliz?)
Lombricompostador para zonas urbanas
El bosque: elemento fundamental del agu
Cambio climático y ganadería bovina tropical
La interacción entre las plantas y los hervíboros
Xocolatl: antes alimento de los dioses, y ahora...
El huanglongbing: la tristeza de los cítricos
La fibra de la naranja y la salud
La leptospirosis: qué la causa y cómo afecta
¿Es el alzheimer un tipo de diabetes?
¿Cómo superan los fármacos la membrana celular?
Los efectos de la luz ultravioleta
Neurobiología y mutaciones genéticas xalapeñas
Lorenzo Ochoa: un estudioso de la Huasteca
DISTINTAS Y DISTANTES, MUJERES EN LA CIENCIA
Marie Meurdrac: un tratado de química para mujeres
CURIOSIDADES CIENTÍFICAS
De la magia y la hechicería a la herbolaria
NUESTROS COLABORADORES EN ESTE NÚMERO
Contenido
 

Neurobiología y mutaciones genéticas xalapeñas

Jorge Manzo, Marta Miquel, Shirley Ortiz Rojano,
Rolando García Martínez, Elizabeth Hernández,
Miguel Pérez Pouchoulén, Consuelo Morgado Valle,
Rebeca Toledo, Ma. Leonor López Meraz, César A. Pérez,
Genaro A. Coria Ávila, Luis I. García, Luis Beltrán Parrazal,
Gonzalo E. Aranda Abreu y María Elena Hernández

El plan para crear una nueva vida comienza desde el momento en que un óvulo es penetrado por un espermatozoide. En ese instante, el óvulo se convierte en una célula totalmente nueva que, con una rápida corriente eléctrica acompañada de otros mecanismos, cambia su composición externa para que ningún otro espermatozoide la penetre. La carga genética del primer espermatozoide es suficiente. En el ser humano, el óvulo ha esperado al espermatozoide con un paquete de 23 cromosomas. El espermatozoide que ha entrado en aquel incorpora otros 23 cromosomas. En el interior del ahora llamado “huevo” se acoplan los 46 cromosomas que tienen el instructivo para formar a un humano. Como si uno fuera un zapato izquierdo y otro el derecho, el acoplamiento se hace por pares. Tenemos 22 pares de cromosomas distintos que tienen el código para crear nuestro cuerpo, y un par más que tiene el código para determinar si el nuevo ser será hombre o mujer. De manera que tenemos 22 pares de cromosomas somáticos y un par de cromosomas sexuales, esto es, 23 pares de cromosomas (como si fueran 23 pares de zapatos distintos), o 46 en total.

Rana arborícola

Cada cromosoma es una molécula empaquetada que si se estira semeja una larga escalera torcida; es el famoso ácido desoxirribonucleico, mejor conocido como ADN. La parte crucial de la escalera del ADN son sus peldaños. Cada peldaño está formado por dos moléculas llamadas bases. El ADN está formado solo por cuatro bases, adenina (A), timina (T), guanina (G) y cito-sina (C). Los peldaños se forman por la unión de dos de esas bases: la A solo se une con la T y la G solo lo hace con la C, por lo que existen solamente cuatro tipos de peldaños A-T, T-A, G-C y C-G. El código genético se basa en la secuencia que tienen los peldaños entre sí, esto es, si construi-mos una escalera de seis peldaños (A-T, G-C, T-A, T-A, C-G, G-C), otra, también de seis pelda-ños, sería diferente si esa secuencia fuera dife-rente (T-A, G-C, G-C, A-T, C-G, T-A). Estos dos ejemplos nos muestran que con el mismo número de peldaños podemos hacer muchos tramos diferentes (Figura 1). Pero un gen, que es el tramo mínimo de la escalera del ADN con el código para crear a una proteína, puede tener hasta más de 100 mil peldaños. Así, un cromo-soma desenrollado es una larga escalera que tiene una cadena de genes, uno detrás de otro. De acuerdo al Proyecto del Genoma Humano, en nuestros 23 pares de cromosomas tenemos alrededor de 25 mil genes en total, poco más que el gusano C. elegans, que tiene 20 mil. Pero no hay de que preocuparse, pues nuevos estudios están estimando que haya más de 70 mil genes en el humano.

Un gen es entonces un fragmento de la escalera que tiene el instructivo para construir una proteína, la cual es a su vez una cadena de aminoácidos. El instructivo para formar a la proteína se da en tripletes; es decir, tres peldaños juntos expresan qué aminoácido se incorporará a la proteína, los tres que siguen dictan el siguiente aminoácido, y así sucesivamente. Hagamos el ejercicio de una proteína de seis peldaños (A-T, G-C, C-G, T-A, T-A, G-C). Las letras oscuras indican las bases que están del mismo lado de la escalera, pero en peldaños vecinos (para efectos de este trabajo, haremos caso omiso de las letras claras). Así, en este ejemplo, la T del primer peldaño está junto a la C del segundo peldaño, y este a su vez junto a la G del tercer peldaño. Con ello tenemos un triplete TCG. Con este mismo razonamiento, el segundo triplete del ejemplo es entonces AAC. El triplete TCG da la instrucción de que en esa parte de la proteína deberá integrarse el aminoácido serina, y el triplete AAC indica que en esa parte deberá integrarse el aminoácido asparagina (el código de la relación entre triplete y aminoácido ya está descrito y se puede consultar en libros de biología molecular). Esto es, en el ejemplo, nuestra proteína resultante tiene una secuencia de serina-asparagina. En el presente trabajo nos enfocaremos en un triplete en particular: el CAG, que es la instrucción para incorporar al aminoácido glutamina (que se abrevia Gln o con la letra Q).

Rana arborícola
Figura 1. Cada una de nuestras células contiene 23 pares de cromosomas. Como muestra la figura, un cromosoma tiene una estructura en forma de X que está formada por una cadena de genes que se encuentran alineados uno tras otro. Si ampliamos la figura como muestra el recuadro en el cromosoma, podemos ver la extensión de un gen, que es una escalera torcida que, si se estira, muestra cómo se ordenan los pares de bases que forman a los peldaños. La diferencia en las secuencias de los pares de bases es lo que hace que un gen sea distinto de otro. La figura muestra dos ejemplos de una pequeña región de un gen que consiste de seis pares de bases. Un gen es distinto de otro porque la secuencia de los pares de bases es diferente entre ellos (Gen 1 y Gen 2). En la secuencia del Gen 2 se han marcado los tripletes, que son el instructivo para incorporar aminoácidos a una proteína. En la figura, el triplete ACC del Gen 2 da la instrucción para incorporar a la proteína el aminoácido treonina (abreviado Thr, o solo con la letra T) y el CAG al aminoácido glutamina (abreviado Gln o con la letra Q). De esta manera, los genes distintos codifican para proteínas distintas.

Mutaciones poliglutaminérgicas

Una mutación es la alteración de la secuencia de tripletes de un gen. La alteración puede deberse a una modificación de la secuencia de bases; o sea, si un triplete es CTA, la mutación puede hacer que este triplete sea ahora CTT. Pero también puede haber mutaciones que eliminen tripletes; es decir, si un gen consta por ejemplo de una secuencia de diez tripletes, la mutación puede hacer que ahora tenga solamente ocho. También ocurre el caso contrario, en donde al gen se le adicionen tripletes; así, puede ser que tenga diez tripletes, y después de la mutación doce. Estos números son solo para dar un ejemplo. En realidad, los cambios ocurren en números mayores.

En muchos genes existe normalmente una secuencia repetida del triplete CAG que mencionamos arriba. El triplete CAG puede repetirse en estos genes hasta veinte veces. Esto quiere decir que la secuencia en uno de los lados de la escalera en el gen es CAG-CAG-CAG, etcétera. El triplete CAG hace posible la incorporación del aminoácido glutamina (Gln), y si se repite veinte veces en un gen significa que la proteína resultante tiene un segmento con veinte glutaminas (Gln-Gln-Gln, etc.). En muchos casos existe una mutación que adiciona más tripletes CAG al gen; esto es, en lugar de tener una secuencia repetida de 20 tripletes, ahora tiene 40, 80 o más repeticiones dependiendo de la mutación. En consecuencia, la proteína resultante tiene el mismo número aumentado de glutaminas en su secuencia, lo que la convierte ahora en una proteína poliglutaminérgica. Para muchos tipos de neuronas, estas proteínas, que antes de la mutación eran necesarias, ahora se convierten en moléculas que desencadenan procesos tóxicos letales, dando origen así a un grupo de afecciones conocidas como enfermedades poliglutaminérgicas. Lo más desafortunado es que en todas estas enfermedades hay una degeneración dramática de algunas partes del cerebro, se heredan a los descendientes y se expresan hasta que la persona ya es adulta, por lo que una persona puede tener hijos antes de sufrir los síntomas de la enfermedad y, sin saberlo, les transmite la mutación.

Enfermedades poliglutaminérgicas: el caso de la ataxia cerebelar 7

Existen nueve enfermedades conocidas como resultado de una mutación poliglutaminérgica: la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinobulbar, la atrofia dentadorubral, y seis formas distintas de ataxias cerebelares (las SCA 1, 2, 3, 6, 7 y 17). Todos estos padecimientos afectan severamente a una misma estructura del sistema nervioso: el cerebelo. Un enigma de las mutaciones poliglutaminérgicas es que, a pesar de que son hereditarias y el sujeto ya nace con ellas, la enfermedad como tal permanece “silenciosa”. El sujeto es normal hasta llegar a un cierto momento de la edad adulta, cuando empiezan a aparecer los síntomas como producto de la neurodegeneración. El deterioro de la persona empeora cada vez más y puede durar de 10 a 30 años, lo que es desgastante y costoso para el paciente y para la familia. Pero ¿por qué estas enfermedades permanecen silenciosas?

Cuando una proteína es sintetizada, la larga cadena de aminoácidos que la conforma no permanece como una hebra recta. La cadena se va doblando a fin de formar una proteína tridimensional que puede adoptar diferentes formas. Es como un hilo muy bien enrollado en su madeja, siendo esta la proteína final y funcional. Cuando la mutación CAG hace que las proteínas tengan un exceso de glutaminas en su hebra, esta ya no se puede enrollar adecuadamente en su madeja; quedan, por así decirlo, hilos sueltos. La presencia de hilos sueltos hace que la proteína ya no realice su función. No obstante, la existencia de errores pequeños en el enrollado de proteínas es algo relativamente común, pero, al igual que a las jovencitas que van a salir por primera vez con el novio, a las proteínas jóvenes también las acompañan sus chaperonas. Las proteínas llamadas chaperonas tienen funciones muy complejas, siendo una de ellas mantener el buen arreglo de la madeja de las proteínas jóvenes que recién se están formando, de modo que queden muy bien enrolladas y completamente funcionales (Figura 2). Cuando se están for-mando proteínas poliglutaminérgicas como resultado de una mutación que ha aumentado el número de tripletes CAG, las chaperonas pueden hacer muy bien su trabajo. El sujeto nace y se desarrolla normalmente, pues las chaperonas están trabajando de manera eficiente, lo que hace que la enfermedad permanezca silenciosa. Pero dado que en un sujeto con la mencionada mutación se producen proteínas poliglutaminérgicas en mayor cantidad que la esperada, llega el momento en que las chaperonas no pueden ya más con la labor y, entonces aparecen los síntomas. De hecho, se ha encontrado una relación que muestra que entre más larga sea la mutación, más rápidamente se agota la capacidad de las chaperonas, por lo que aparecen los síntomas a edades más tempranas. Ya mencionamos que los tripletes CAG se repiten hasta 20 veces en las personas normales. En el caso de la ataxia cerebelar 7 (SCA7, por sus siglas en inglés), los investigadores han encontrado una relación interesante: si el triplete se repite 40 veces, la enfermedad se manifiesta entre los 40 y 50 años de edad; pero si el triplete se repite hasta 60 veces, la enfermedad puede empezar a manifestarse entre los 20 y 30 años.

La ataxia SCA7 es producto de la mutación de un gen que se encuentra en el par de cromosomas 3. El gen normal tiene una repetición de alrededor de diez tripletes CAG y cuando se expresa da origen a una proteína llamada ataxina-7 que tiene por tanto una cadena de diez glutaminas. La mutación de este gen produce un aumento en el número de tripletes CAG, que puede ir de 30 a más de 300. Se sabe que si el número de repeticiones es menor de 60, la persona manifiesta solamente síntomas cerebelares, pero si es mayor, sufre también alteraciones visuales. De esa manera, el blanco inicial de la SCA7 es el cerebelo, pero en mutaciones más severas es la retina.

El cerebelo es una estructura esencial del sistema nervioso central que ha fascinado a los neurocientíficos debido a la organización de sus tejidos. Este órgano se encuentra ubicado en la parte posterior del encéfalo y su apariencia hace que parezca un segundo cerebro (de aquí su nombre, que significa cerebro pequeño). A pesar de que el tamaño del cerebelo es una cuarta parte del cerebro, la cantidad de neuronas que contiene es aproximadamente la misma. Tiene cinco tipos principales de neuronas, siendo la neurona de Purkinje la más grande e importante. El papel del cerebelo es el control del movimiento corporal, pero también es fundamental para muchas funciones cognitivas, como el aprendizaje y la memoria. En la ataxia SCA7 las neuronas de Purkinje son las primeras afectadas, por lo que después de que comienza su muerte masiva aparecen los síntomas, como la dificultad para caminar (por lo que se le ha llegado a llamar “enfermedad del borracho”), la pérdida de la destreza manual y diversas alteraciones en la capacidad de hablar. La característica particular de la SCA7, que la diferencia de todas las demás ataxias, es que, además de afectar a las neuronas de Purkinje, daña también los conos y bastones de la retina, lo que lleva al paciente a una ceguera paulatina. La ceguera parece deberse a la interferencia que hace la ataxina-7 mutada con una proteína de la retina llamada Crx, tema que no abordaremos en este trabajo.

Rana arborícola
Figura 2. Un gen codifica para formar una proteína, que son secuencias complejas de aminoácidos. La larga cadena de aminoácidos se enrolla para formar la estructura tridimensional de la proteína, pero la proteína joven presenta algunos desarreglos en su enrollado. Aquí es donde intervienen las proteínas llamadas chaperonas, que acompañan a la proteína joven y fomentan el arreglo de la proteína, que al final termina con una conformación tridimensional ordenada que la hace completamente funcional.

Chaperonas rebasadas: el comienzo de los síntomas

En un sujeto normal, una proteína se elimina cuando ya cumplió su función o está dañada. Lo mismo ocurre en un sujeto mutado. Para que se lleve a cabo este proceso, la proteína que va a eliminarse tiene que ser primeramente cortada en pedazos pequeños. Pero antes de ser cortada tiene que ser etiquetada a fin de que el sistema la reconozca como una proteína de deshecho. En las enfermedades poliglutaminérgicas, cuando las chaperonas han perdido la capacidad de enrollar la gran cantidad de proteínas malformadas, el sistema tiene aún la capacidad de reconocerlas como proteínas no funcionales y, por tanto, desechables. Hasta ahí todo funciona bien: las proteínas son etiquetadas sin problema. La etiqueta consiste en “pegarle” a la proteína desechable otra proteína muy pequeña, conocida como ubiquitina. Las proteínas etiquetadas con ubiquitina son el blanco de un grupo especial de proteínas llamadas proteasomas que se encargan de degradar a proteínas etiquetadas. Sin embargo, el proteasoma parece tener proble-mas para degradar proteínas poliglutaminérgicas; por consiguiente, las proteínas en un sujeto con la mutación son etiquetadas pero no pueden ser cortadas; permanecen ahí y se acumulan en paquetes llamados agregados de ubiquitina o cuerpos de inclusión (Figura 3). La acumulación de estos cuerpos de inclusión es el suceso que dispara todo el proceso neurodegenerativo.

El futuro de la investigación científica

Los cuerpos de inclusión de la ataxina-7 unida a la ubiquitina aparecen principalmente en el interior de las neuronas de Purkinje. Las proteasomas de estas neuronas son incapaces de realizar toda la degradación, y por tanto los cuerpos de inclusión desencadenan el proceso que lleva a la muerte de las neuronas de Purkinje y a la aparición de los síntomas que conducen a la persona a padecer la enfermedad SCA-7. La investigación actual de la ataxia SCA7 está enfocada en este rompecabezas. Encontrar terapias moleculares para ayudar a las chaperonas a arreglar las proteínas poliglutaminérgicas, o bien hallar mecanismos que ayuden a las proteasomas a degradarlas, será, en los próximos años, el objetivo fundamental de la investigación en el campo de la neurobiología. Asimismo, se ha pensado que el mecanismo de degradación a gran escala que tiene la neurona, conocido como autofagia y que sirve para remover ciertos organelos citoplásmicos que deben desecharse, puede ser un sistema alterno que ayude a remover los cuerpos de inclusión, y se están haciendo pruebas que parecen tener cierto éxito. Con todo ello, se espera que se detengan los procesos de agregación de cuerpos de inclusión y, por lo tanto, que se detenga el inicio de la muerte de neuronas que conduce a la enfermedad neurodegenerativa. Esto no va a eliminar la mutación genética y, por ende, no va a curar la enfermedad, pero sí retrasaría ese inicio y quizá pueda hacer que la persona lleve una vida más estable hasta la vejez.

Rana arborícola
Figura 3. Las proteínas funcionales que ya cumplieron su tarea, o las proteínas que por ciertas patologías no llegan a ser funcionales, son etiquetadas con otras proteínas pequeñas conocidas como ubiquitinas (U). Las proteínas marcadas con U son blanco de las proteasomas (P), que son complejos dedicados a cortar a las proteínas en pequeños fragmentos para que sean desechadas. Las proteínas poliglutaminérgicas son marcadas con ubiquitinas, pero las proteasomas no tienen la capacidad de cortarlas en pequeños fragmentos, de tal manera que estas proteínas se empiezan a juntar para formar agregados grandes conocidos como cuerpos de inclusión, que dan origen a enfermedades como la ataxia cerebelar del tipo 7.

Poliglutaminas en Xalapa

Toda esta historia no nos es ajena. Gracias a la destacada labor del Instituto de Rehabilitación de las Ataxias en México, fundado hace pocos años y establecido en Coatepec, Ver., se tiene constancia de que la existencia de enfermedades poliglutaminérgicas en esta región es un asunto grave. Se tienen identificadas un número significativo de familias de Xalapa y sus alrededores que padecen la ataxia espinocerebelar 7, razón por la que en este trabajo se hizo una mención especial del padecimiento. A pesar de la existencia de hasta 28 tipos diferentes de ataxias, desconocemos por qué la sociedad veracruzana padece específicamente de la SCA-7, a qué se debe, cuántas familias hay, qué otras enfermedades poliglutaminérgicas existen en nuestro entorno, no solo silenciosas en algunas familias, sino en toda nuestra sociedad. Todavía no hay respuestas a estas preguntas. Es por ello que se ha implementado una línea de investigación entre varias personas e instituciones a partir del Programa de Neurobiología de la Universidad Veracruzana en Xalapa, lo que impulsará la investigación científica de frontera y los mecanismos para una rehabilitación local de pacientes ya existentes. Es de suma importancia que el problema encuentre su cura con nuestra propia ciencia y a través de nuestros propios recursos de rehabilitación. Este es un asunto que deberá involucrar además a varios sectores de la sociedad, por lo que esta es una invitación a unirse a nuestro esfuerzo.