REVISTA DE DIVULGACIÓN CIENTÍFICA Y TECNOLÓGICA DE LA UNIVERSIDAD VERACRUZANA
Mayo•Agosto
de 2012
Volumen XXV
Número 2
Editorial
Desecho de unos, tesoro de otros: escarabajos del estiércol
Los encinos: un tesoro poco valorado
Dunas costeras: ¿las destruimos o las cuidamos?
El ecoetiquetado: estrategia para la miel melipona
El sistema olfatorio: el sentido de los olores
¿Qué son y para qué sirven los antioxidantes?
La glutamina: suplemento alimenticio estrella
La carne de calidad: cuestión de bienestar
Hacia una genética celular del cáncer
Tuberculosis pulmonar y diabetes: la salud en Veracruz
Bacterias probióticas para la prevención de la caries
Ni ángel ni demonio: la tragedia de Alan Turing
Un mundo profuso e intoxicado
La historia del microscopio (Segunda parte)
DISTINTAS Y DISTANTES, MUJERES EN LA CIENCIA
Marie-Sophie Germain: la matemática como estrategia de vida
CURIOSIDADES CIENTÍFICAS
No solo de la vista nace el amor
NUESTROS COLABORADORES EN ESTE NÚMERO
Contenido
 

Hacia una genética celular del cáncer

Hebert Jair Barrales Cureño,
Candelaria Raqueline de la Rosa Montoya
y Silvia Villegas Ortiz

El crecimiento celular es una de las características más importantes del desarrollo. El ser humano puede llegar a tener 1015 células, aproximadamente, a partir de las sucesivas divisiones que tienen lugar en un huevo fertilizado. Mientras se es joven, la multiplicación celular predomina sobre la muerte celular, lo que se traduce en un aumento de tamaño; en el adulto, el proceso de división celular y el de muerte celular se encuentran en equilibrio, lo que da lugar a un estado estacionario donde el número de células permanece relativamente constante.

En el organismo adulto no todas las células se comportan de la misma manera, pues existen algunas que abandonan el ciclo celular para diferenciarse y su renovación es escasa o nula, como sucede con las neuronas; otras, como las de la piel, son constantemente sustituidas. Un tercer grupo de células se encuentran en un estado “quiescente”, del cual pueden salir y volver a tomar parte en el ciclo celular si fuese necesario, que es lo que les ocurre a las células encargadas de restablecer los constituyentes de la sangre o a las células del hígado.

Si los controles que regulan la multiplicación celular no funcionan de manera adecuada, la célula comienza a crecer y a dividirse aunque no sea necesario, y cuando su descendencia hereda la tendencia de proliferar sin control, el resultado es un clon que se expande indefinidamente formando un tumor. Estos tumores pueden ser benignos, o bien se vuelven malignos si son capaces de invadir y diseminarse por todo el cuerpo, esto es, el cáncer.

Todos sabemos acerca de la gran cantidad de recursos materiales y humanos que se han invertido en la incesante búsqueda de la humanidad para conocer las causas, la naturaleza y la forma de curar el cáncer. Aunque estos estudios han ido produciendo conocimientos útiles, la mayoría de lo que sabemos actualmente proviene de estudios relativamente recientes que emplean DNA recombinante. Hay que destacar que cuando nos referimos al cáncer hablamos de fenómenos patológicos que tienen algo en común: la proliferación descontrolada de cierto grupo de células del organismo, pero quizá no es tan claro para nosotros el que haya muchas causas y condicionamientos que pueden desembocar en su aparición. Existen factores del ambiente, químicos (más de trescientos compuestos químicos tienen efectos carcinogénicos) y físicos, como las radiaciones ionizantes y no ionizantes que rompen las cadenas del DNA. Hay también factores genéticos como las deleciones, esto es, la pérdida de material genético de un cromosoma, o las translocaciones, que es cuando una parte de un cromosoma se transfiere a otro, y hasta infecciosos, que están relacionados con muchos tipos de cáncer.

En el fondo, el cáncer es una enfermedad genética. Algo ocurre en el programa genético de una célula por lo que ésta no responde más al control normal y se divide todo el tiempo, generando una progenie que hereda la cualidad de dividirse continuamente. La lesión debe haber ocurrido en el genoma, y por ello se transmite a las células descendientes. Durante décadas se ha estudiado incansablemente esta enfermedad, y desde 1911 Peyton Rous afirmaba que el cáncer se podía transplantar de un pollo enfermo a otro, lo que eventualmente se pudo atribuir a un virus causal.

Como se ha dicho antes, en el estudio del cáncer el DNA recombinante ha tenido un impacto generalizado y definitivo. Se ha aprendido más al respecto del cáncer en los últimos quince años que en todas las décadas anteriores, en las que también hubo una intensa investigación. En ese proceso de conocimiento ha sido crucial la identificación de genes específicos causantes del cáncer, denominados oncógenes, inicialmente identificados como virus cancerígenos.

Interacción celular y molecular

Si reflexionamos un momento, lo realmente asombroso es que nuestro organismo tal vez sea un sistema capaz de controlar de manera precisa la proliferación de gran diversidad de tipos de células. Evidentemente debe haber genes cuya actividad promueva la proliferación de las células, los que cesan de actuar en un momento determinado de acuerdo con un programa preestablecido. Quizás uno de los aspectos más interesantes de la investigación del cáncer es que nos ha acercado al conocimiento íntimo de los mecanismos de regulación de la proliferación celular. Resulta ser que muchos oncogenes no son más que versiones alteradas de genes esenciales, presentes de modo natural en todas nuestras células. Estos genes se identifican ahora como protooncogenes. Hasta emomento existen por lo menos cuatro tipos muy bien definidos de oncogenes: unos participan en la recepción de las señales externas de proliferación, cuyos productos se localizan en la membrana de las células; otros codifican las señales de proliferación que son secretadas al medio extracelular; otros más intervienen en la interpretación de la señal de proliferación, y finalmente encontramos genes cuyos productos interaccionan específicamente con el DNA, causando la expresión de genes que, a su vez, inducen la proliferación celular.

¿Cómo es que estos genes se transforman de protooncogenes en oncogenes? Es fácil entender los mecanismos después de que la clonación de los genes y su secuenciación han revelado las lesiones responsables.

Un protooncogene puede ser activado cuando se inserta un virus cerca de la región que regula. El gene se expresa ahora de acuerdo con el programa del virus y no con el programa natural de la célula. Otra manera de activarse es cuando la lesión resulta de anormalidades cromosómicas. Nuevamente, los nuevos arreglos tienen como consecuencia nuevas regiones regulatorias en la asociación del oncogene. Por ejemplo, se ha observado la transformación de oncogenes por una sola mutación. Puede ocurrir que la alteración de un solo nucleótido y la consecuente alteración de un solo aminoácido resulte en que la proteína correspondiente muestre una actividad alterada que la saca de control. Ciertos oncogenes resultan de fenómenos de este tipo. Puede ocurrir entonces que bajo ciertas circunstancias una alteración en uno de los 3 mil millones de pares de bases del genoma humano resulte en la aparición del cáncer.

Es importante destacar, sin embargo, que aunque se conozcan muchas de las causas moleculares que pueden desembocar en cáncer y se hayan identificado los genes respectivos, el panorama es, en realidad, mucho más complejo. La interacción de otros genes, los llamados antioncogenes, regula y modera la actividad de los oncogenes. El sistema inmunológico es capaz de destruir específicamente las células cancerosas, eliminando quizá gran cantidad de brotes de cáncer que se producen espontáneamente en todos los individuos.

Es, pues, por la interacción de todos estos factores causales, antagónicos y moduladores, que ocurre el de senlace final: la aparición o no de la enfermedad. La susceptibilidad del individuo, medida por la eficacia de su sistema inmune y la particular actividad de sus mecanismos de control, determinará la frecuencia con que las lesiones genéticas producen la enfermedad o son contrarrestadas.

Genes supresores: proteínas p53 y Rb

La célula cuenta con genes muy importantes cuyos productos proteicos vigilan la secuencia normal de acontecimientos que permiten su proliferación y diferenciación: los denominados genes supresores de tumores o antioncogenes. Entre los más estudiados se encuentran el p53 y el Rb.

En algunos descubrimientos recientes se han encontrado oncogenes que están muy frecuentemente asociados a ciertos tipos de cáncer. Uno de ellos codifica para la proteína denominada p53, la cual fue seleccionada como molécula del año 1993 por la revista Science. Esta proteína no se consideró muy importante durante toda una década tras de su descubrimiento, pero está implicada en el control del ciclo celular: ante la presencia de daños en el DNA, bloquea el proceso de división celular hasta en tanto la maquinaria de reparación pueda corregir los daños y la célula pueda replicarse sin errores una vez que se desbloquea el proceso de división.

Hoy día sabemos que el gene que codifica para esta proteína se encuentra mutado hasta en la mitad o más de los pacientes con ciertos tipos de cáncer. Evidentemente, el acervo de conocimientos que se ha ido acumulando permite la apertura de avenidas cada vez más nuevas para el tratamiento del cáncer. El producto del gen Rb mantiene secuestrado el factor de la transcripción y por tanto, detiene el ciclo celular en las primeras fases.

Papel de los oncogenes

Retomando las definiciones anteriores, un oncogen es una forma alterada (o alelo) de un gen celular normal (protooncogen) que codifican proteínas cuya función es controlar los procesos de proliferación y diferenciación celular. Los protooncogenes son los genes celulares que controlan los procesos de proliferación y diferenciación. Las mutaciones en ellos pueden resultar en variantes alteradas u oncogenes que codifican para proteínas que desencadenan señales positivas de proliferación que mantienen a la célula estimulada para dividirse. Ciertos agentes químicos, físicos y biológicos son los responsables de las diferentes alteraciones que pueden tener lugar en estos genes, cuya consecuencia es la pérdida de las funciones de sus productos proteicos. En consecuencia, el conocimiento de los mecanismos moleculares mediante los cuales operan abre las puertas a una nueva forma de terapia: la terapia génica, que tiene como ventaja su gran especificidad, lo que elimina los efectos adversos de las terapias convencionales.

El descubrimiento de los oncogenes, considerados en la actualidad como la clave del de sencadenamiento del cáncer, responde a los esfuerzos para establecer las bases moleculares de las enfermedades neoplásicas y constituyen en la actualidad uno de los campos más excitantes de esa moderna biología, mezcla de lo celular y lo molecular. Cientos de laboratorios en todo el mundo están implicados en la investigación acerca de la naturaleza, variedad y activación de los protooncogenes, de los productos codificados por los oncogenes y de la funcionalidad de las proteínas expresada por estos y su participación en los fenómenos celulares.

Es importante mencionar que en un tumor puede estar presente en más de un oncogen, y que hay tumores en los cuales aún no se ha detectado su presencia. Además, para un tipo particular de tumor, un oncogen determinado puede estar presente en porcentajes variables según los individuos. Por lo tanto, no debe descartarse la posibilidad de que oncogenes que todavía no están descritos o que mecanismos diferentes estén impli-cados en el desarrollo tumoral.

Importancia de los oncogenes: diseño de nuevas terapias

La aplicación de los tratamientos adecuados que combinan cirugía, radioterapia y quimioterapia ha permitido mejorar en gran medida la calidad de vida de los pacientes de cáncer y abatir la mortalidad. Aunque la cirugía continúa siendo la principal arma terapéutica, en nuestros días se ha logrado que sea menos radical, lo que se debe en gran medida al empleo de la radioterapia, la cual puede eliminar la masa tumoral con gran precisión y una potencia antes impensable. No obstante, esa forma de terapia es local y muy efectiva si las células malignas se encuentran localizadas dentro del campo irradiado, pero es ineficaz cuando las células cancerosas se han expandido a otros órganos.

Aquí entra a desempeñar su papel la quimioterapia, que es la tercera arma con que se cuenta para combatir el cáncer. Los fármacos antitumorales actúan sobre la división celular, inhibiéndola u obstaculizándola, pero estos preparados tienen como inconveniente que no actúan de forma selectiva ya que no interactúan únicamente con las células neoplásicas, sino que atacan a las sanas en división, como pueden ser los glóbulos rojos, las plaquetas, los folículos pilosos y las mucosas, entre otros. Por esta razón, los pacientes sometidos a la quimioterapia pierden el pelo, sufren inmunodepresiones, inflamación de las mucosas y úlceras bucales.

Aunque se continúa buscando un fármaco capaz de vencer a los tumores, del cual hablaremos en un próximo artículo, los biólogos estudian detenidamente todos los even tos moleculares que acontecen en la descontrolada célula cancerosa con el fin de encontrar los blancos específicos hacia los cuales dirigir la terapia. Las alteraciones en los genes que controlan la proliferación y diferenciación han demostrado ser el primer eslabón del proceso de malignización, y la posibilidad de repararlos abre, por tanto, nuevas esperanzas en los tratamientos contra el cáncer.

La terapia génica vendrá a terminar con los efectos indeseables que la radioterapia y la quimioterapia tienen sobre los tejidos sanos. De este modo, los principales objetivos de la transferencia de genes terapéuticos contra el cáncer son incrementar la respuesta inmune celular contra el tumor, introducir un gen activador de la droga dentro del tumor y normalizar el ciclo celular, inhibiendo oncogenes o transfiriendo genes supresores de tumores.

Para el lector interesado

  • Fearon, E. R. (1997). Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer. Science, 278, 1043-1050.
  • Hernández, M. M. y Ríos H., M.A. (1999). Oncogenes y cáncer. Revista Cubana de Oncología, 15(2), 131-139.
  • Perera, F. P. (1997). Environment and cancer: who are susceptible?.Science, 278, 1071-1073.
  • Soberón M., F.X. (2008). La ingeniería genética, la nueva biotecnología y la era genómica. México: Fondo de Cultura Económica.