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La inmunología de las mucosas

Ángel Ramos Ligonio, Mario Roberto B. Guapillo
Vargas y Aracely López Monteón

El sistema inmune es una red de células y órganos que tratan de proteger al medio interno de las agresiones externas, entre las que destacan las infecciones, y asimismo del efecto ocasionado por las células transformadas en malignas o cancerígenas, principalmente, que es una forma de agresión interna. Este sistema está sometido a una regulación muy estricta, y cuando se produce una falla en el control se torna insuficiente y se producen múltiples enfermedades, tales como alergias, artritis o cáncer, entre muchas otras. La eficiencia dinámica con la que funciona nuestro tro sistema inmune es lo que permite el éxito de su accionar y su gran especificidad para diferenciar entre lo ajeno y lo propio del organismo.

La defensa contra las infecciones intestinales se lleva a cabo en las membranas de la mucosa y está mediada por mecanismos inmunológicos específicos y no específicos, aunque los últimos pueden variar de acuerdo a su localización en dicha membrana; estos se manifiestan como secreciones de la mucosa, las cuales actúan como una barrera fisicoquímica y como una matriz viscosa en la que los agentes patógenos pueden ser atrapados, lo que inhibe su desarrollo o hace posible su eliminación. Por otro lado, la contracción peristáltica del músculo liso puede ayudar a expulsar a los agentes invasores de las zonas intestinales, urinarias y respiratorias. Los cilios que hay en las células epiteliales de la mucosa respiratoria brindan un mecanismo de defensa al atrapar agentes invasores que pasan por ella; este mecanismo permite disminuir el tiempo que tiene el agente extraño para adherirse a la superficie del epitelio que recubre dicha mucosa.

La parte externa de la piel, la epidermis, que se renueva de cada quince a treinta días, está compuesta de varias capas de células recubiertas de queratina, que las hace impermeables y resistentes al agua. La dermis que hay debajo de ella contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas y folículos pilosos.

La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos; sin embargo, su papel se pone de manifiesto cuando se observa la facilidad con la que se producen infecciones en las quemaduras, contrario a lo que sucede en un organismo intacto, en el que las heridas se cierran rápidamente por la acción de coágulos. Además, algunos agentes invasores pueden superar esta barrera debido a que son inoculados por diversos insectos como ácaros, mosquitos, chinches y otros.

Existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel, como los ojos, el intestino, el tracto respiratorio y el tracto genitourinario, en que hay fluidos que colaboran en la eliminación de los microorganismos. La superficie de las mucosas que recubren las vías respiratorias o el tracto digestivo tiene funciones primordiales: absorbe y transporta macromoléculas, sirve como barrera y posee además la capacidad de secretar productos generados por las células que constituyen dicha mucosa; por ejemplo, los trescientos metros cuadrados de mucosa que recubren los intestinos están sometidos continuamente a la exposición de millones de agentes dañinos presentes en el ambiente, en la comida o en las bacterias que la habitan y que están en contacto directo con nuestros intestinos. Para soportar esta labor, la superficie de las mucosas posee un sistema inmune único que controla de forma rigurosa el balance entre la respuesta y la no respuesta. Dicho sistema consiste de una red integrada de tejidos, células linfoides y no linfoides y moléculas efectoras, tales como anticuerpos, quimiocinas y citocinas que participan en la protección del organismo. A este mecanismo se le conoce como inmunología de las mucosas.

Anatomía de la mucosa

El sistema de las mucosas puede dividirse morfológica y funcionalmente en dos partes principales: 1) En tejidos linfoides organizados que conforman los folículos de la mucosa (MALT, del inglés Mucosa Associated Lymphoid Tissues), dentro de los cuales podemos encontrar tejidos linfoides asociados al intestino (GALT, del inglés Gut Associated Lymphoid Tissues) y a los bronquios (BALT, del inglés Bronchus Associated Lymphoid Tissues), y 2) el tejido linfoide difuso, que consiste de células con una amplia distribución localizadas en la lámina propia de la mucosa Los tejidos organizados son áreas linfoides aferentes y sitios de entrada de partículas extrañas denominadas antígenos, que son capaces de generar una respuesta inmune; los tejidos difusos, en tanto, son áreas linfoides eferentes y sitios donde los antígenos interaccionan con las células que contribuyen a la respuesta inmune, y son las responsables de la producción y liberación de moléculas que participan en la defensa del organismo denominadas anticuerpos, producidos por los linfocitos B, o bien inducen respuestas inmunes que dependen de la participación de los linfocitos T. Las dos partes que constituyen el sistema inmune de las mucosas se unen por un mecanismo mucoso de residencia, de tal forma que las células activadas de los folículos linfoides pueden viajar hacia las áreas del tejido linfoide difuso donde pueden interactuar mejor con sus antígenos.

Cómo se genera la respuesta protectora

Dentro de los tejidos GALT –lugar de gran importancia ya que es el sitio más relevante dentro del sistema inmune mucosal– pueden encontrarse dos compartimentos funcionales conocidos como el sitio inductivo y el sitio efector. El primer sitio incluye agregados linfoides organizados que se encuentran localizados en los intestinos delgado y grueso. En el intestino delgado, estos sitios de inducción son conocidos como placas de Peyer, las cuales están formadas por folículos linfoides localizados sobre el sitio antimesentérico del plasintestino. Los folículos solitarios dispersados en toda la lámina propia del intestino se conocen como folículos linfoides aislados (ILF), los cuales son estructuralmente similares a las placas de Peyer y se ha asumido durante mucho tiempo que tienen funciones similares, lo cual se ha demostrado recientemente. Lo más importante de estas estructuras es que contienen una gran cantidad de células B2 (las células B dan origen a las células plasmáticas que producen anticuerpos y pueden ser de dos tipos: B1 y B2), derivadas de un precursor celular generado en la médula ósea. La propia lámina intestinal, sin tomar en cuenta las placas de Peyer y los ILF, se considera como el principal GALT efector, el cual está involucrado en la diferenciación final de las células B productoras de inmunoglobulina (Ig-A), mismas que son las responsables de la secreción de Ig-A en el lumen intestinal.

Sin embargo, estas distinciones funcionales entre los sitios inductores y los efectores no son del todo absolutas, pues algunas respuestas inmunes pueden ser inducidas en el epitelio mucosal y el tejido difuso de la lámina propia, y algunas funciones efectoras pueden ocurrir en las placas de Peyer.

El desarrollo de las células B productoras de IgA en las placas de Peyer depende de la estimulación antigénica y de la inducción de los centros germinales. Los centros germinales se encuentran continuamente en las placas de Peyer y son estructuras que contienen células B productoras de IgA en mayor cantidad que las que se encontrarían en otros órganos linfoides, tales como el bazo o los ganglios linfoides periféricos. Ello permite sugerir que los centros germinales de las placas de Peyer son diferentes a los otros centros germinales debido a la constante estimulación antigénica que se lleva a cabo en los intestinos, y también a la presencia de células T que inducen preferencialmente que se efectúe un cambio en la expresión de inmunoglobulinas y que esta sea preferentemente del tipo IgA.

El papel de los ILF en la inducción de respuesta inmune de IgA ha podido ser descrito recientemente. Los ILF son inducidos hacia el desarrollo, después del nacimiento y en paralelo con la colonización de bacterias en el intestino. El número, tamaño y composición celular de los ILF son muy variables y dependen de la bacteria que esté presente durante su inducción.

Las células B productoras de IgA presentes en las placas de Peyer migran hacia el drenado mesentérico de los nodos linfoides (MLN), donde además proliferan y se diferencian en plasmablastos. Estos plasmablastos llegan preferentemente a la lámina propia del intestino a través del conducto torácico y la sangre. La presencia de células B y células plasmáticas en la lámina propia depende crucialmente de las células del estroma y de las moléculas de adhesión expresadas por los vasos sanguíneos de dicha lámina, las cuales son cruciales para el proceso de migración de las células. Ya en la lámina propia, las células B son activadas in situ para inducir la producción de IgA mediante su diferenciación a células plasmáticas; esta activación puede llevarse a cabo por la acción de las células M, las que son capaces de unir, translocar y presentar bacterias y antígenos a las células B, o bien por la acción de las células dendríticas (DC) localizadas en el epitelio del intestino o de la lámina propia ya que pueden muestrear antígenos intestinales directamente. El cambio en la producción de inmunoglobulinas a un tipo preferente como lo es la IgA se debe principalmente a unas pequeñas proteínas denominadas citocinas, dentro de las que destaca el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-b), el cual es secretado por las células del estroma de la lámina propia, y por otras tales como la IL-6 e IL-10, que pueden estar involucradas en la diferenciación final de las células B a células plasmáticas productoras y secretoras de anticuerpos.

La IgA producida por las células plasmáticas delimitan el epitelio de la mucosa; esta se secreta en gran parte como dímeros que contienen subunidades de inmunoglobulina, cada una de ellas compuesta por dos cadenas polipeptídicas pesadas (H) y dos ligeras (L) y una cadena J que se une a las cuatro cadenas; estos dímeros de IgA tienen la capacidad de unirse sobre sus receptores específicos en la superficie basolateral de las células del epitelio que recubre la mucosa. El complejo que se forma dímero-receptor es endocitado y enviado a la superficie apical de las células; en este momento el dímero de IgA es separado de su receptor provocando la liberación de la IgA (ahora conocida como IgA secretora) dentro de las secreciones propias de la mucosa.

Una vez en las secreciones, la IgA secretora puede unir antígenos, inclusive microbios, y puede ayudar a prevenir, el ataque o la penetración de la superficie de la mucosa mediante diversos mecanismos, como la capacidad para aglutinar microbios, de interferir con la acción de sus flagelos haciéndolos menos móviles y de bloquear las interacciones entre las uniones de microbios y sus receptores en la superficie apical de las células epiteliales de la mucosa, entre otros. Tal es el caso de la acción de la IgA contra los virus que atacan el epitelio intestinal, ya que pueden prevenir su unión a las células, así como también su internalización y en consecuencia su replicación. La función inmune de la IgA como barrera de defensa ha sido obtenida como consecuencia de las correlaciones entre el contenido de los anticuerpos IgA específicos en las secreciones mucosales y la resistencia a la infección por una gran variedad de microbios.

Después de que una infección o una inmunización se lleva a cabo, la respuesta de anticuerpos es heterogénea, nunca restringida a la clase IgA.

Aunque es posible separar las diferentes clases de inmunoglobulinas de una mezcla, es difícil determinar qué clase de inmunoglobulina individual está totalmente pura. Sin embargo, algunos estudios realizando protección pasiva con fracciones purificadas de anticuerpos revelan que la clase más importante que participa en la inmunidad mucosal es la IgA. De esta forma, los medios para investigar las características y el potencial de los anticuerpos del tipo IgA protectores, o de cualquier otra clase de anticuerpo, están siendo ofrecidos por la tecnología de anticuerpos monoclonales (estos se producen in vitro, y son la consecuencia de la actividad de síntesis de un único clon celular de linfocitos B que se ha aislado y se mantiene en cultivo en el laboratorio). Esta estrategia aumenta dramáticamente las posibilidades para evaluar las propiedades de defensa y el potencial para probar la capacidad de la IgA de proporcionar resistencia al desafío infeccioso.

Una perspectiva de la inmunología de las mucosas

El incremento en la prevalencia de bacterias patógenas resistentes a los antibióticos y el número de pacientes inmunocomprometidos ha proporcionado un estímulo para considerar el uso de anticuerpos en la forma de anticuerpos monoclonales para combatir infecciones clínicas. El desarrollo de los anticuerpos monoclonales para una gran variedad de patógenos como parte del armamento terapéutico, puede ahora ser posible debido a los avances en la tecnología de los anticuerpos monoclonales que potencialmente permiten la generación y la producción de grandes cantidades de anticuerpos humanos o de anticuerpos humanizados (aquellos que son idénticos a los producidos por el organismo en una infección natural, a excepción que la parte que reconoce al antígeno “porción Fab del anticuerpo” es de origen no humano) en células de origen diverso, incluyendo bacterias, insectos y plantas.

Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que la mayoría de infecciones utilizan a las membranas mucosales como el lugar de la enfermedad o como el sitio de invasión y quizás finalmente el sitio de inicio de la replicación. Se sabe también que los anticuerpos en general son altamente eficaces contra patógenos extracelulares y contra las fases extracelulares de patógenos intracelulares. Así, los anticuerpos preexistentes son capaces de prevenir infecciones con gran eficacia. El desarrollo en el conocimiento del papel que juega la IgA como el principal anticuerpo mucosal, en las rutas naturales y en los requerimientos para inducir su producción con rápido progreso, el desarrollo de nuevos vectores y adyuvantes para estimular la formación de anticuerpos mucosales en grandes cantidades y por periodos mas largos de tiempo, harán posible la creación de una nueva generación de vacunas. Además, la administración tópica de anticuerpos monoclonales a las membranas mucosales ofrece un potencial para el tratamiento y, en algunas circunstancias, para la prevención de infecciones.

Aunque recientemente los resultados de las investigaciones en este campo indican nuevas complejidades en la regulación e importancia biológica en el proceso de diferenciación de las células B productoras de IgA en el intestino, se requieren estudios adicionales para entender el papel de la organización linfoide de tipo no folicular en la lámina propia del intestino en la inducción de la respuesta inmune mucosal. Más allá del análisis de las interacciones entre las células B, células T, DCs, macrófagos y células estromales después de la presentación de antígeno en la lámina propia del intestino, se requiere contestar las preguntas respecto a los mecanismos moleculares que intervienen en la inducción de la inmunidad y/o tolerancia inmune en la mucosa del intestino, además de una mejor comprensión de la relación entre las bacterias comensales y el sistema inmune innato y adaptativo que permitan proponer nuevos aprovechamientos para la terapia de la patología inflamatoria del intestino y para la designación de nuevas vacunas orales.