Receptores a estrógenos α y ß en células normales
y cancerígenas
José Locia Espinoza, Abraham H. Soto Cid, Jorge
Manzo Denes y María Elena Hernández Aguilar
La naturaleza y función de los estrógenos son las hormonas moléculas producidas por una célula, o
un grupo de ellas, que tienen efectos fisiológicos sobre
otras células de un organismo. Según su estructura
química, las hormonas pueden ser proteicas o polipeptídicas, como
la prolactina o la insulina; derivadas de la tirosina, como la tiroxina y
la triyodotironina, y esteroides, como los andrógenos y los
estrógenos.
Como puede observarse en la figura 1, las hormonas
esteroides se sintetizan a partir del colesterol y en algunos casos
del acetil coenzima A, y son secretadas por diversos tejidos, como
la corteza suprarrenal, la placenta, los testículos y los ovarios. En
general, estas hormonas son responsables de la regulación de procesos
como el equilibrio hidroelectrolítico (aldosterona) y la diferenciación
sexual (los andrógenos y los estrógenos). En tanto que a los
andrógenos se les vincula con el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y de la fertilidad en machos, los estrógenos tienen
como función principal fomentar la proliferación y el crecimiento de
los tejidos en los órganos relacionados con la reproducción, así
como el desarrollo de la mayor parte de los caracteres sexuales
secundarios en las hembras. Entre otras funciones, los estrógenos
aumentan el volumen de la vagina y modifican su epitelio y son
también responsables de los cambios que ocurren en el
endometrio durante el ciclo menstrual; además, estimulan el desarrollo
de las mamas y el aparato productor de leche, inducen el
depósito de grasa en el tejido subcutáneo y
fomentan la producción ósea a través de los
osteoblastos (que son las células encargadas de
"fabricar" los huesos); cuando su producción
decrece o cesa, como ocurre durante la posmenopausia,
se inhiben ciertos factores que protegen
contra la degeneración ósea, lo que explica
la osteoporosis.
Figura 1
También protegen contra el daño
vascular, pues favorecen indirectamente la eliminación de lipoproteínas de alta densidad (que
están vinculadas con el colesterol), reduciendo
con ello el riesgo de aterosclerosis, y modulan la
contractibilidad cardiaca, lo que constituye otro
mecanismo de protección en el sistema cardiovascular.
En el aparato reproductor femenino, los
estrógenos se sintetizan en los ovarios, principalmente
a partir del colesterol que hay en la sangre,
pero otros tejidos participan igualmente en la producción
de estrógenos, como ocurre con las
glándulas mamarias, por ejemplo.
El principal estrógeno es el estradiol, que
resulta directamente de la conversión de la
testosterona mediante un proceso enzimático
denominado aromatización, que está dirigido por
la enzima aromatasa. El estriol y la estrona son
otras sustancias estrogénicas generadas en
pasos alternos de ese proceso, pero sus efectos
son menos intensos que los del estradiol.
Algunos compuestos de origen vegetal,
como la genisteína y el cumestrol, se comportan
como estrógenos cuando son ingeridos con la
dieta. La soya es una fuente rica en estos
estrógenos vegetales (o fitoestrógenos), a los que
se les atribuyen propiedades de protección contra
el cáncer de colon y de próstata.
Los estrógenos fluyen hacia dentro y
hacia fuera de la célula gracias a su carácter
lipídico. Recordemos que la membrana celular es
una capa doble con una alta concentración de
lípidos, lo que implica que sea muy permeable a moléculas con
características afines.
Los estrógenos son de carácter lipídico (o
sea, proceden del colesterol), por lo que atraviesan la membrana
plasmática con relativa facilidad. Sin embargo, son retenidos con
alta especificidad y afinidad en células de tejidos blancos, como el
útero, el ovario y otros, por ciertas proteínas de unión que se
encuentran en el núcleo celular, llamadas receptores a estrógenos.
Los receptores a estrógenos
Los receptores a estrógenos ( RE en lo sucesivo) son moléculas de
naturaleza proteica, lo que significa que están formadas por
aminoácidos, y pertenecen a la familia de los receptores nucleares
a hormonas esteroides y hormonas tiroideas. Dentro de esta
familia encontramos también a los receptores a andrógenos, a glucocorticoides
y a hormonas tiroideas, entre otros. Todos los miembros
de la familia muestran cierto grado de similitud en cuanto a su
estructura primaria (o sea, su secuencia de aminoácidos). En general,
se caracterizan por poseer un arreglo común de cinco segmentos
que se denotan con las letras A-F (Figura 2) y que integran
tres partes o dominios funcionalmente distintos entre sí. Los segmentos
A/B forman el dominio amino terminal, que es el más disímil
entre los miembros de la familia; el segmento C es el correspondiente
al dominio de unión al ácido desoxirribonucleico ( ADN ) y es el
que tiene el mayor grado de similitud. Este dominio posee dos
estructuras características, conocidas como "dedos de zinc",
encargadas de la interacción con segmentos en el ADN que promueven
la transcripción de genes.
Figura 2
Los segmentos D/E/F integran la
parte carboxilo terminal de la proteína y forman el dominio de unión
a ligando, mediante el cual el receptor interactúa con la hormona y
otras moléculas afines. Toda molécula que pueda unirse al receptor
se conoce como ligando.
Los receptores a estrógenos, al igual que los demás miembros
de esta familia, forman complejos con proteínas conocidas
como "proteínas de choque térmico" ( HSP , por sus siglas en inglés)
para mantenerse en estado inactivo. La unión con un ligando ocasiona
un cambio en la estructura tridimensional del receptor que lo
separa de las HSP y le permite unirse con otra proteína receptora
del mismo tipo, formando así un homodímero, o con una de otro
tipo de receptor, lo que da como resultado un heterodímero.
Luego, el complejo interactúa en el ADN con segmentos de genes
que contienen una secuencia de nucleótidos que puede ser
reconocida por el dominio de unión a ligando.
Esta interacción provoca a su vez la interacción
con moléculas que estabilizan la unión al ADN ,
conocidas como coactivadores, y con otras
moléculas adyuvantes, lo que lleva a la activación
de la maquinaria de transcripción celular, encargada
de la producción de ácido ribonucleico
( ARN ), que posteriormente se transforma en ARN
mensajero ( ARN m), el cual es transportado en el
citoplasma de la célula, donde su lenguaje de
nucleótidos es traducido por los ribosomas al
lenguaje de los aminoácidos para dar lugar a la
proteína correspondiente.
Figura 3
Las proteínas son las responsables de
efectos tales como la proliferación y la diferenciación
celular descritos con anterioridad. En la
figura 3 se proporciona un esquema del mecanismo
de acción general de las hormonas
esteroides en la célula.
Gracias a que desencadenan los procesos
que inician la síntesis de ARN (es decir, la
transcripción), a los miembros de la familia de
receptores nucleares se les cataloga como factores
de transcripción.
Los ligandos, que al unirse con el receptor
desencadenan esta serie de eventos, se
conocen como agonistas. Existen ligandos cuya
interacción con el factor de transcripción
provoca una inactivación del mismo mediante
diversos mecanismos, tales como la inducción
de una estructura tridimensional del receptor
distinta de la inducida por la molécula agonista,
lo que provoca una interacción diferente con el
ADN y, subsecuentemente, un proceso represivo
de la transcripción. Si a estos ligandos se les
conoce como antagonistas, en el caso de los
receptores a estrógenos se les llama
"antiestrógenos".
Los receptores a estrógenos muestran
distintas afinidades por los antagonistas.
Entendemos por afinidad la capacidad que tiene
un ligando para unirse con un determinado
receptor. Entre más afín sea la molécula, con
mayor facilidad podrá establecerse la unión.
Subtipos de proteínas receptoras a estrógenos
Existen dos subtipos de receptores a estrógenos
con los que pueden interactuar los ligandos adecuados
en el interior de la célula. El primer subtipo
fue identificado en 1986 por Green y sus
colaboradores. La presencia de esta proteína
explicaba las acciones de los estrógenos en muchos tejidos
-como el útero-, y su expresión se encontró también en tejidos
como el riñón y el sistema cardiovascular.
A principios de la década de los 90 se creó un ratón
manipulado genéticamente para suprimir en él la expresión del
receptor a estrógenos. Sorprendentemente, muchos de los efectos
atribuidos a los estrógenos permanecían y, al contrario de lo
que se pensaba, el animal mostraba un tiempo de vida muy similar
al de los ratones normales, si bien en su etapa adulta tanto
machos como hembras eran infértiles. Esta situación motivó la
búsqueda de otras proteínas con posible actividad de receptor a
estrógenos, búsqueda que rindió frutos en 1996 cuando Kuiper y
su equipo clonaron, a partir de ADN de próstata y ovario de rata,
una nueva proteína, inicialmente conocida por ellos como clon 29.
Esta proteína mostró una gran similitud en su secuencia de
aminoácidos con el RE de rata ya conocido y con los de otras
especies, y además una afinidad por el estradiol y otros ligandos
agonistas y antagonistas afines a aquél. A este nuevo receptor a
estrógenos se le llamó REß para diferenciarlo del primero, cuya
denominación cambió a REß . La presencia del REα no tardó en
comprobarse en el humano y en el ratón. Su existencia pudo
explicar, entre otras cosas, los efectos estrogénicos observados
con anterioridad en tejidos que no eran considerados blanco de
estrógenos.
Los distintos RE tienen diferentes patrones de expresión en
los tejidos y tipos celulares y median acciones distintas dependiendo
del contexto tisular y celular. En el humano, el REα se
encuentra primordialmente en el útero, el oviducto, el hígado, el
riñón y el sistema cardiovascular, así como en los huesos y otros
tejidos. En la rata se le halla en la pituitaria, las células tecales, las
intersticiales y las del epitelio germinal de los folículos ováricos, así
como en el útero, el oviducto, en las células de Leydig y en las germinales
de los testículos, pero es escaso en la próstata.
Al REß se le encuentra en una alta concentración en el
timo, estómago, intestino delgado, duodeno, bazo, hueso y otros
tejidos en el humano. En la rata se le encuentra sobre todo en el
ovario, la próstata, el pulmón, el tracto gastrointestinal, la vejiga urinaria
y los sistemas nervioso central y hematopoyético, pero
escasamente en la pituitaria y en las células de Sertolli de los
testículos. Los niveles de REß en el tracto gastrointestinal son mayores
en el humano que en la rata, y lo contrario sucede para los
niveles observados en la próstata.
La función antagónica de los receptores a estrógenos
La entrada a la escena de la acción estrogénica del REß provocó
algunos cuestionamientos sobre cuáles eran las acciones mediadas
por uno y otro receptor en los diferentes tejidos. Al respecto, se ha
obtenido información valiosa en modelos animales de ratones en los
que se encuentra suprimida la expresión de uno u otro receptor.
Gracias a ello, se ha determinado, por ejemplo, que el REα es probablemente
el responsable de la acción protectora de los estrógenos
en el sistema cardiovascular, y que las acciones atribuidas a los
fitoestrógenos -como la protección contra algunos tipos de cáncer-
están mediadas a través del REß , con el que tienen contacto en el
tracto gastrointestinal. En otros casos se ha comprobado que el REß
puede suplir las funciones del REß , como ocurre con los efectos
estrogénicos observados en el ratón carente del REα .
Sin embargo, la faceta más interesante de la acción
estrogénica a través de los receptores a estrógenos es quizá la
expresión conjunta de ambas proteínas en distintos tejidos. En
efecto, en la mayoría de los casos se observa una tendencia del
REß a atenuar o inhibir las acciones del REα , es decir, se ha encontrado
un efecto antagonista del REß sobre las acciones mediadas
por el REα en diversos estudios con organismos completos o con
cultivos celulares. En las células de hueso, por ejemplo, el REß
inhibe el efecto de crecimiento celular mediado por el REα , con lo
que limita el crecimiento longitudinal y radial de los huesos. En
ratones con supresión del REß se observan focos de proliferación
celular exagerada (un tipo de hiperplasia) en la próstata, mientras
que en el hígado hay un aumento de la transcripción mediada por
REα , aparentemente porque se carece del efecto inhibitorio mediado
por el REß en ratones normales. Por otra parte, el REß parece
mediar la reducción de la proliferación en el útero y en el tejido
graso, los que son efectos contrarios a los que se atribuyen al REα .
El mecanismo molecular sobre el que estos efectos descansan
no está del todo claro. Sin embargo, es probable que haya
diferencias no en la interacción de uno u otro receptor con el ADN
sino en la que ambos puedan desplegar con otras proteínas que
funcionan como coactivadores, y que sean estas moléculas las
responsables de mediar, en ciertos contextos genéticos, los efectos
diferenciales observados.
Los receptores a estrógenos y el cáncer
La importancia de entender las acciones de los
estrógenos a través de los dos subtipos de receptores
resalta cuando se les vincula con los
mecanismos relacionados con el cáncer.
De manera general, el cáncer es un
trastorno en el que hay una proliferación anormal
de células como consecuencia de un desequilibrio
entre los mecanismos fisiológicos que regulan el
crecimiento y la muerte celular. Este desequilibrio
es resultado de mutaciones en el ADN que no
pueden ser suprimidas por los mecanismos fisiológicos
de reparación. Muchas son las mutaciones
que se producen a lo largo de la vida de
un organismo, pero relativamente pocas serán
pasadas por alto por alguno de los mecanismos
de supresión, y menos aún producirán células
cancerosas.
Una célula cancerosa se diferencia de una
normal en que no respeta los límites normales de
crecimiento celular, se adhiere más laxamente
con otras células, lo que le permite vagar por los
tejidos y formar cúmulos de células cancerosas
conocidos como tumores; además, produce proteínas
anormales que causan una función celular
anormal, como por ejemplo la generación de
vasos sanguíneos que le permiten tomar nutrientes
de la circulación.
Los estrógenos han sido vinculados con
la aparición de cáncer en diversos tejidos, tales
como la próstata y la glándula mamaria. En los
seres humanos, por ejemplo, se encuentra una
correlación entre los niveles sanguíneos y urinarios
de estrógenos y la hiperplasia prostática benigna,
trastorno que predispone al cáncer y que es una
proliferación excesiva de células que agrandan al
órgano o tejido afectado. Por otra parte, los niveles
tisulares de los estrógenos en el seno pueden
indicar una predisposición al cáncer en este
órgano. Es también significativo que la primera
terapia de carácter hormonal contra el cáncer de
seno sea la disminución de los estrógenos mediante
el retiro quirúrgico de los ovarios (oforectomía),
reportada por primera vez en 1896 por sir
George Beatson.
Una posible explicación de la carcinogénesis
atribuida a los estrógenos es el efecto proliferativo
que estos despliegan. En efecto, una
mayor proliferación también incrementa la posibilidad
de aparición de mutaciones y reduce el
tiempo disponible para corregirlas, lo que se
suma a la susceptibilidad al daño que despliega
el ADN de hebra simple en la replicación, así como
el que los estrógenos pueden metabolizarse en
los tejidos en productos genotóxicos, los cuales
producen mutaciones perpetuadas por la excesiva
proliferación.
Los receptores a estrógenos pueden
tener un papel preponderante en la acción
estrogénica en distintos tumores. En general, los
estudios del cáncer en humanos muestran una
reducción de los niveles de REα , a la par que un
aumento en los REß . En tanto que estos últimos
participan en la iniciación y progresión de cáncer
de seno, hay una reducción en la expresión de
los primeros en los tumores de próstata y un
aumento en la de REα . Es, pues, creencia general
que los REß pueden tener también una acción
antiproliferativa en los tumores.
Por lo común, hay relación en uno u otro
sentido, o por lo menos en principio, entre el
cáncer de próstata y seno y los receptores a
estrógenos. No obstante -y por desgracia-, los
mecanismos que conducen al cáncer distan
mucho de ser tan simples, e involucran no sólo a
los estrógenos o a cualquier otra hormona, de
modo que la parte que toca a las proteínas
receptoras no es la única explicación. Esto queda
evidenciado cuando nos centramos en las etapas
más avanzadas de la enfermedad, en las que los
niveles hormonales no se correlacionan con ellas,
o en ciertos cánceres en los que no se encuentran receptores.
Eventualmente, los cánceres que inicialmente se relacionan con las
concentraciones hormonales evolucionan hacia ciertas facetas que
son independientes de ellas.
Aun así, el tratamiento inicial contra el cáncer incluye el uso
de moléculas que actúan a través de los receptores a estrógenos.
Una de las moléculas más utilizadas es el tamoxifen. Este fármaco
actúa como un ligando de los RE . El tamoxifen se considera un
modulador selectivo de la acción de dichos receptores y puede
desplegar una actividad mixta agonista o antagonista según el
contexto celular. En general, el tamoxifen actúa antagonizando los
efectos proliferativos de los estrógenos en los cánceres de seno, lo
que implica que sólo sea útil en las etapas iniciales de la enfermedad,
cuando existe correlación entre la progresión de ésta y los
niveles hormonales sanguíneos, y por supuesto en cánceres con
tejidos que expresen receptores a estrógenos. El tamoxifen se
conduce en algunos contextos celulares como un agonista parcial
sobre algunos efectos estrogénicos mediados por REα , al tiempo
que despliega una actividad antagonista sobre el REß . Esta diferencia
se ha explicado sobre la base de la interacción con el DNA y las
moléculas coactivadoras que ambos receptores exhiben en su
parte amino terminal. Las progestinas, como el acetato de
megestrol, tienen también un uso muy amplio en esta patología y
parecen actuar a través de los receptores a estrógenos.
La existencia de dos subtipos de receptores sobre los que
pueden actuar los estrógenos, así como el antagonismo que el
subtipo REα parece ejercer sobre el REß inhibiendo sus efectos
proliferativos, plantea la posibilidad del uso terapéutico de moléculas
selectivas agonistas del REß para antagonizar las acciones
estrogénicas que propicien o mantengan el cáncer y favorecer las
que tengan efectos protectores.
Gran parte de la investigación que se realiza al momento se
enfoca en la dinámica de los receptores en respuesta a diversas concentraciones
hormonales, es decir, en cómo varía su cantidad cuando
hay variaciones en las concentraciones de hormonas -en este caso
de estrógenos-, y cómo esto puede relacionarse con el comienzo, la
progresión y el tratamiento del cáncer en los distintos tejidos.