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Obesidad, síndrome metabólico y cáncer: fallas al compás del reloj

Juan Santiago García, Aleph A. Corona Morales y Mario Caba

En 1998, la Organización Mundial de la Salud declaró a la obesidad como una epidemia mundial, y es ya la primera epidemia no infecciosa de la historia. En Estados Unidos se ha convertido en la segunda causa previsible de muerte, después del tabaquismo. Sin embargo, hay otras epidemias que nos aquejan, como el cáncer, la diabetes, el síndrome metabólico y una larga lista. Se dice reiteradamente que son padecimientos asociados a nuestra forma de vida, particularmente en los países desarrollados. Aunque a primera vista estos padecimientos no tienen nada en común, estudios recientes indican que existe un fuerte componente ligado a disfunciones de nuestro reloj biológico, esto es, a nuestros ritmos circadianos.

Toda la naturaleza tiene ritmos circadianos

La actividad y las funciones de los seres vivos ocurren de manera periódica o rítmica, y dichos ritmos están controlados por los mecanismos internos del organismo. De esta manera, en la naturaleza observamos que el consumo de alimentos, el ritmo cardiaco, el reposo y la actividad ocurren con una periodicidad menor a las 24 horas; a estos ritmos biológicos se les denomina infradianos ; a su vez, los ritmos circadianos, como el ciclo de dormir y despertar o la liberación de ciertas hormonas, tienen una periodicidad cercana a las 24 horas; los ritmos biológicos con una periodicidad mayor a un día se conocen como ultradianos , como es el caso del ciclo menstrual, el ciclo estral, la hibernación y otros.

Los ritmos circadianos (del latín circa , que significa cerca, y dies , día) son ritmos biológicos cercanos a 24 horas que persisten en ausencia de estímulos ambientales como la luz o la temperatura. Se les halla en diversos organismos –desde organismos fotosintéticos unicelulares hasta mamíferos superiores–, lo que indica que hay un reloj o mecanismo circadiano intrínseco a los seres vivos. El reloj circadiano confiere ventajas a los organismos al orquestar de manera temporal procesos fisiológicos y conductuales para su mejor adaptación a los cambios diarios en el ambiente; es decir, los seres vivos han evolucionado y adaptado un gran número de sus funciones metabólicas, fisiológicas y actividades al ri tmo del medio ambiente dictado por el movimiento de rotación de la Tierra. Así , el ciclo solar diario ha tenido un profundo efecto a lo largo de la evolución de los organismos, de manera tal que estos han desarrollado su propio reloj interno para adaptarse a dichos cambios.

En los mamíferos, estos ritmos circadianos están controlados por relojes biológicos localizados en prácticamente cada una de las células del organismo; no obstante, existe un reloj central que se localiza en el hipotálamo del cerebro, en un par de estructuras denominadas núcleos supraquiasmáticos o NSQ . La actividad circadiana rítmica y sincronizada de las neuronas –esto es, de las células cerebrales que conforman estos núcleos– genera el ritmo interno del organismo y organiza los ritmos de los relojes periféricos, generando así una respuesta circadiana coordinada en todo el organismo.

Pero los relojes biológicos no se parecen a los relojes que conocemos y usamos para medir el tiempo. A diferencia de estos últimos, su funcionamiento ocurre debido a la actividad de un pequeño grupo de genes que, en conjunto, se denominan “genes reloj” y que se encuentran en prácticamente todas y cada una de nuestras células. Aquí nos centraremos en los genes que controlan los ritmos circadianos y las mutaciones o alteraciones de estos genes que recientemente se han relacionado con diversos padecimientos.

Genes reloj gracias a la mosca de la fruta

Los genes reloj se descubrieron en las moscas de la fruta cuando se indujeron en ellas mutaciones de manera experimental. Pero, ¿por qué experimentar con las moscas de la fruta? Porque resulta que una gran parte de nuestros genes son sumamente parecidos a los de dicha mosca; sin embargo, cuando en los mamíferos puede haber dos, tres, cuatro o más variantes de un gen, las moscas generalmente tienen sólo una versión de cada uno, lo que facilita identificar esas mutaciones; por otro lado, es un organismo experimental mucho más simple que un mamífero y son ideales para realizar estudios de mutagénesis debido a que su genética se conoce muy bien, su tiempo generacional es mucho menor al de cualquier mamífero y se pueden mantener miles y miles de mosquitas en el espacio relativamente pequeño de un laboratorio de investigación, mientras que se necesitarían grandes espacios para poder mantener el mismo número de ratones, ratas u otros mamíferos experimentales.

Los estudios de mutagénesis consisten en tratar células u organismos completos con agentes químicos denominados mutágenos, que provocan modificaciones al azar en las bases del ácido desoxirribonucleico (ADN) y, por consiguiente, pueden inducir mutaciones cuyo efecto se puede observar en los cambios de alguna característica corporal, como las alas, el color de los ojos o alguna actividad fisiológica. Con esta estrategia experimental se trataron miles y miles de moscas, aunque la tarea más ardua consistió en identificar las mutantes que mostraban cambios o defectos en el ritmo circadiano. Para ello, se analizaron las moscas una a una con un dispositivo muy ingenioso que registra sus periodos de actividad y reposo por medio de rayos infrarrojos y sistemas automatizados de cómputo a lo largo de 24 horas, esto es, sus ritmos circadianos.

De esta forma, en 1986 tres grupos de investigación en Estados Unidos identificaron moscas mutantes con periodos menores de 24 horas, mutantes con periodos mayores a 24 horas y mutantes totalmente arrítmicas. La caracterización molecular de sus genes demostró que las tres mutaciones ocurrieron en el mismo gen, al que se denominó period o per (por periodo), por lo que los investigadores concluyeron que este gen estaba de alguna forma involucrado en producir y mantener el ritmo circadiano en las moscas. Siguiendo la misma estrategia experimental, en otro estudio de mutagénesis se analizaron más de 7 mil moscas y se identificó una mutante sin ritmo circadiano, cuya mutación permitió identificar un segundo gen al que se llamó timeless o tim (del inglés “sin tiempo”).

Otros estudios permitieron identificar un total de seis genes en las moscas de la fruta cuya expresión determina y controla el mecanismo o funcionamiento molecular del reloj circadiano en estos insectos.

El reloj humano no es tan diferente al de la mosca

Más tarde, debido a su similitud con los genes de la mosca de la fruta, se identificaron los genes del reloj circadiano en los mamíferos, pero pronto quedó de manifiesto que la situación era más compleja, por lo que algunos de los genes reloj de los mamíferos se tuvieron que rastrear a partir de mutaciones en hámsteres y ratones. Un ejemplo de esto es el gen denominado clock (reloj), que se identificó en una colonia de ratones que exhibía alteraciones en su ritmo circadiano.

En años recientes se ha llegado a determinar que el reloj circadiano de los mamíferos está constituido por al menos diez genes, ya que tienen tres genes per diferentes, dos genes denominados cry y otros genes adicionales, mientras que en la mosca de la fruta hay sólo una copia o versión de cada uno de los genes reloj. Al descubrir cada uno de los genes en las moscas de la fruta y su contraparte en mamíferos, se hicieron diversos estudios en los que al incorporar el gen reloj correspondiente de mamífero en las células de moscas mutantes se corregían los defectos de las mutaciones.

De manera similar, células mutantes de mamífero con alteraciones en el ritmo circadiano a las que se les introducía el gen o genes reloj correspondientes de la mosca de la fruta, corregían la mutación. Estos estudios dejaron en claro que los genes que gobiernan la actividad del reloj circadiano se han conservado a lo largo de la evolución, por lo que son sumamente parecidos entre organismos tan distantes como la mosca de la fruta y los mamíferos; más aún, se encuentran a lo largo de toda la escala evolutiva y se han podido registrar en seres unicelulares, hongos, plantas y vertebrados, esto es, en toda la naturaleza, siendo muy semejante su mecanismo molecular de acción.

Los engranes moleculares del reloj circadiano

A pesar de que el mecanismo molecular del reloj circadiano es complejo, en términos sencillos podemos decir que el ciclo cercano a las 24 horas se establece por el cambio rítmico en la expresión de los genes reloj. La expresión de los genes se regula por medio de un proceso celular denominado transcripción , que consiste en pasar la información contenida en el ADN a una secuencia de ácido ribonucleico (ARN), para finalmente ser traducida a una secuencia de aminoácidos que conforman las proteínas.

La transcripción es un proceso altamente regulado, de manera que no todos nuestros genes se expresan todo el tiempo o al mismo tiempo; hay ciertas señales ambientales, hormonales, metabólicas y demás que determinan qué genes se deben expresar y cuándo. De esta manera, unos genes reloj tienen su nivel más alto de expresión durante el día y el más bajo durante la noche, mientras que otros genes reloj muestran lo inverso. Estos cambios desfasados y alternos en la expresión de los genes reloj ocurren de manera rítmica, expresándose los niveles máximos y mínimos con una periodicidad cercana a las 24 horas. El resultado final es el ritmo circadiano en diversos niveles: ritmos de hormonas como la testosterona y cortisol, ritmos de neurotransmisores, ciclo sueñovigilia, ritmo de enzimas hepáticas y otros. De esta manera, nuestro cuerpo viene a ser como una gran orquesta en la que hay diversos ritmos que producen una sinfonía excelsa, similar a la sincronía perfecta de la “música de las esferas” de los filósofos pitagóricos.

Es muy fácil romper esta sinfonía por el solo hecho de desvelarnos o, en casos más drásticos, al hacer un viaje que atraviese por varios husos horarios. Esto será suficiente para provocar profundos desequilibrios: nuestros balances hormonales se desincronizan, hay sueño durante el día e insomnio por la noche, surgen problemas digestivos y falta de coordinación motora durante el día. Tales alteraciones son reversibles y sólo necesitamos dormir durante la noche y estar despiertos durante el día en el nuevo huso horario.

Pero ¿qué ocurre cuando el problema está dentro de la orquesta, esto es, cuando la desincronización se debe a mutaciones? A continuación veremos algunos ejemplos de enfermedades que se están relacionando a la asincronía de nuestro reloj o a las mutaciones de los genes reloj.

Cáncer y fallas en el reloj circadiano

Diversos estudios señalan que el estilo de vida moderno es un factor de riesgo para el desarrollo de diversos tipos de cáncer, en especial el cáncer de mama. Este es el cáncer más frecuente en las mujeres y representa uno de cada cuatro casos de cáncer en la mujer. En el año 2000 se habían reportado más de un millón de nuevos casos de cáncer de mama en el mundo y el número va en aumento. El riesgo es de cinco a diez veces mayor en los países industrializados que en los países en vías de desarrollo, por lo que este tipo de cáncer está fuertemente asociado con el estilo de vida occidental, aunque los factores de riesgo específicos no se conocen bien.  

Cada día se acumulan más evidencias de que la alteración del ritmo circadiano debida a la exposición nocturna a la luz eléctrica es un factor de riesgo para este tipo de cáncer. Dicha exposición altera el ritmo circadiano al alterar el ritmo de la melatonina, que es una hormona sintetizada y liberada por la glándula pineal que tiene que ver con la regulación del ritmo circadiano. La producción y liberación de esta hormona está regulada por la exposición a la luz a través de la retina. En condiciones normales, su concentración máxima se alcanza a mitad de la noche; sin embargo, cambios pequeños en la exposición ordinaria de luz después de la medianoche pueden disminuir la producción de melatonina y alterar la fase del ritmo circadiano en las personas, especialmente en la gente que trabaja de noche. El ritmo de la melatonina está más marcado en quienes se encuentran en un ambiente con luz brillante que en uno con luz tenue. La hipótesis de la melatonina, publicada por primera vez en 1987 a partir de estudios realizados con roedores, sostiene que la supresión de la melatonina por la remoción de la glándula pineal o por la exposición constante a la luz provoca un mayor crecimiento de tumores, y que la administración de melatonina inhibe su formación. Por otro lado, se ha demostrado que las concentraciones fisiológicas de melatonina pueden inhibir el crecimiento de las células de cáncer de mama en una caja de cultivo. La disminución en la secreción de melatonina está asociada al parecer con un aumento en la liberación de estrógenos en los ovarios.

En este sentido, se ha encontrado en Norteamérica y Europa que las mujeres con diagnóstico positivo de este tipo de cáncer muestran niveles bajos de melatonina en la sangre y niveles elevados de estrógenos. Aun cuando se desconoce el mecanismo de acción de la melatonina, es posible que tenga un efecto antiproliferativo celular directo, estimule la respuesta inmune o la expresión del gen p53, un gen supresor de tumores.

La luz durante la noche y la falta de melatonina pueden alterar el mecanismo del ritmo circadiano, lo que a su vez altera la expresión de los genes que regulan el ciclo celular, dando como resultado un crecimiento celular anómalo y el desarrollo de cáncer de mama.

También existe la posibilidad de que la luz durante la noche altere el ritmo circadiano y la función del núcleo supraquiasmático, lo que puede alterar la comunicación entre los genes reloj y los genes que regulan el ciclo celular en el tejido de la glándula mamaria.

Por otro lado, algunos estudios realizados con pilotos y asistentes de vuelo de diversas líneas aéreas que realizan vuelos intercontinentales frecuentes han demostrado una mayor incidencia de cáncer de mama y de colón, en comparación con la población normal. Los cambios de horario repentino que sufren estas personas provocan desajustes en sus ritmos biológicos, lo que puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer.

Genes reloj y cáncer

La evidencia más directa de la participación de los genes reloj en el desarrollo del cáncer se obtuvo a partir de ratones transgénicos que expresan una forma mutante del gen per2, uno de los genes centrales del reloj circadiano. Estos ratones mutantes muestran pérdida de ritmo circadiano, envejecimiento prematuro, disminución de la fertilidad y crecimiento excesivo de las glándulas salivales, cuyo tamaño alcanza el doble a la edad de 8-12 meses, en comparación con los ratones normales. También muestran la aparición de linfomas malignos que se transforman en la causa principal de mortalidad en más de un tercio de la población. El tratamiento de los ratones mutantes con radiaciones gama –un agente que daña el ADN – induce en ellos la formación de un mayor número de tumores y provoca su muerte a edades más tempranas.

La mayor incidencia de cáncer se debe a una disminución en la eliminación de las células dañadas o mutadas por las radiaciones gama. En organismos normales, tales células son identificadas por el sistema inmune y el organismo las elimina a través de un proceso denominado “muerte celular programada”, o apoptosis, para evitar que proliferen y provoquen la aparición de cáncer. Este mecanismo opera con menor eficiencia en los ratones mutantes Per 2 ; por lo tanto, un mayor número de células dañadas o mutadas sobrevivientes después de las radiaciones puede llevar a un crecimiento celular descontrolado y, con ello, al desarrollo masivo de tumores. Por otro lado, la expresión de los genes reloj y genes que regulan el ciclo celular está totalmente alterada en los ratones mutantes Per 2 . Por ejemplo, en los tejidos de los ratones normales las radiaciones gama provocan un aumento en la expresión de varios genes reloj, mientras que en los ratones Per 2 mutantes la expresión de estos genes está suprimida.

La expresión del oncógeno c-myc, un gen que se ha involucrado con el desarrollo de diversos tipos de cáncer, está sumamente elevada en los ratones P e r 2 mutantes a todas horas. El gen c-myc estimula la expresión de un gran número de genes en la célula, incluidos varios genes que controlan el ciclo celular, es decir, genes que le indican a una célula cuándo dividirse, lo que puede dar como resultado un crecimiento celular descontrolado y constituir una de las causas principales del desarrollo de tumores masivos en los ratones mutantes Per2. Por otro lado, los niveles de la proteína p53, que es supresora de tumores y que participa en la eliminación de células dañadas, son sumamente bajos en los ratones mutantes Per2.

A partir de esta información, diversos grupos de investigación en el mundo han empezado a analizar la expresión de los genes reloj en muestras de tumores de diversos tipos de cáncer en humanos. Se ha encontrado que la expresión de varios de los genes reloj, entre los que se hallan Per 1, Per 2, Bmal 1 y CKI , está alterada en comparación con muestras de tejido normal.

Síndrome metabólico: rompiendo el balance homeostático circadiano

En el año 2005, los doctores Fred Turek y Joseph Takahashi, dos eminentes estudiosos de los ritmos circadianos de la Northwestern University en Estados Unidos, reportaron en la revista Science un descubrimiento excepcional: la mutación en ratones del gen clock, un componente central del ciclo de transcripción-traducción de los genes reloj anter iormente expl icado, estimuló alteraciones dramáticas en los ratones; en principio, provocó un cambio drástico en su patrón de actividades.

Al igual que otros roedores, los ratones son nocturnos y consumen alimento principalmente en la noche; por el contrario, los mutantes manifiestan un patrón completamente diferente, pues tienen una intensa actividad durante el día y una disminución en la noche, lo que induce en ellos que coman mucho (hiperfagia). Por lo tanto, cambió su patrón de alimentación y, lo que es aún más sorprendente, cambió la capacidad de su organismo para controlar el metabolismo. Los mutantes desarrollaron hiperfagia, obesidad, hiperlipidemia, esteatosis hepática (esto es, hígado graso), hiperglucemia, hipercolesterolemia e hipoinsulinemia. En otras palabras, la mutación del gen clock provocó , además de alteraciones de su ritmo circadiano de actividad, el desarrollo de una serie de anormalidades en los tejidos y en los procesos bioquímicos del organismo que son característicos de lo que se denomina síndrome metabólico. Tales alteraciones fueron más acusadas cuando los ratones se alimentaron con una dieta rica en grasa. El artículo de Turek y Takahashi ha tenido un impacto mundial enorme: en sólo dos años ha sido citado aproximadamente cien veces en otros artículos científicos.

El trabajo sobre el gen clock trajo a escena nuevamente algo que desde hace varias décadas se conoce. Hay variaciones circadianas en nuestras hormonas, como en el caso ya mencionado del cortisol, así como en múltiples metabolitos. Por ejemplo, tenemos un ritmo circadiano de triglicéridos y colesterol en la sangre, y de enzimas biliares y hepáticas; estas últimas afectan finalmente todo el metabolismo del cuerpo.

Un punto importante de dicho trabajo es que hace una conexión entre un elemento fundamental del engranaje molecular de los genes reloj con efectos relacionados al metabolismo y su equilibrio homeostático. Lo que se está tratando ahora es de establecer la conexión entre posibles fallas en los elementos genéticos de dicho reloj con la cascada de efectos que se está observando en el nivel fisiológico. El trabajo de establecer dicha asociación se ha vuelto ahora más interesante y complejo: resulta que los genes reloj no sólo se encuentran en el núcleo supraquiasmático –nuestro reloj biológico principal–, sino en todas las células de nuestro cuerpo y en muchos tejidos (por ejemplo el hígado), en el que se expresan de manera circadiana. De esta manera, el tejido tiene la oportunidad de dirigir su propia parte de la orquesta que resultará en la sinfonía: el balance homeostático circadiano.

Hacia una verdadera cronoterapia

Se piensa que a partir de estos descubrimientos se impulsarán disciplinas que hace años se han planteado, como la llamada “cronoterapia”, pero que aún no se han desarrollado. Baste un ejemplo. La enzima HMG-CoA reductasa, involucrada en la síntesis del colesterol, tiene una ritmicidad circadiana. Sus valores son más altos durante la noche que durante el día. Se han desarrollado varias drogas para disminuir los niveles sanguíneos de colesterol, entre ellas las estatinas, que inhiben dicha enzima. Con base en la ritmicidad circadiana de esta enzima, se determinó que la administración de las estatinas ejerce un efecto mayor en la disminución de colesterol cuando se ingiere en la noche antes de dormir.

Por su parte, trabajos recientes publicados en Francia por el doctor Francis Lévi y su grupo han demostrado que la mayor tolerancia y mejor actividad de diversos fármacos antitumorales ocurre cuando se suministran durante la noche o en reposo. Información como esta será sumamente valiosa para establecer los horarios más adecuados para el suministro de quimioterapias, y así lograr una mayor eficiencia y menor toxicidad en los pacientes, es decir, una cronoterapia basada en el conocimiento de los ritmos circadianos de los humanos.

Podemos concluir que con el descubrimiento de los genes reloj y su mecanismo de acción no sólo en el reloj central sino en los tejidos periféricos se abre un nuevo panorama que nos permitirá abordar con nuevas herramientas padecimientos como el cáncer, la obesidad y el síndrome metabólico, verdaderos flagelos de nuestra época. Es posible que estemos finalmente en el momento crucial del desarrollo de una verdadera cronoterapia.