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Genotoxicidad y potencial teratógeno

Belinda C. Gómez Meda y Guillermo M. Zúñiga González

Todos los organismos vivos están expuestos constantemente a elementos que por sus propiedades físicas, químicas o biológicas, al ser ingeridos, inhalados,  aplicados tópicamente o inyectados, son capaces de provocar alteraciones orgánicas, funcionales y aun la muerte. Tal exposición puede ser inadvertida, accidental o incluso inevitable o intencional. Algunos de estos elementos son inocuos, pero varios de ellos pueden provocar reacciones  biológicas de naturaleza farmacológica o tóxica. A menudo, estas reacciones dependen de la  conversión de las sustancias absorbidas en un metabolito activo, lo que puede provocar diversos problemas de salud.

Teratógenos y teratogénesis

Existen agentes químicos presentes en el ambiente y nuevos productos farmacéuticos que se han identificado como causantes de cáncer o de defectos en el nacimiento; otros, quizá la mayoría de ellos, aún aguardan que se demuestre su capacidad de causar daño al ser humano en la fase perinatal.

Los tóxicos pueden producir efectos fisiológicos o bioquímicos adversos en cualesquiera de las etapas del desarrollo, y son causa frecuente de muerte uterina, aborto, prematurez e intoxicaciones neonatales; aunque el embrión humano está bien protegido en el útero, ciertos agentes ambientales, llamados teratógenos (del griego teratos, “monstruo”, y géne - sis, “producción”), causan alteraciones en el desarrollo cuando la madre se ha expuesto a ellos.

Un teratógeno es cualquier agente que produce anomalías congénitas o aumenta su frecuencia en la población. Particularmente, los teratógenos son aquellos químicos que al actuar cuando se forma el embrión (embriogénesis) interfieren con su desarrollo normal, de lo que resultan diversas  malformaciones orgánicas. En ocasiones, un mismo compuesto actúa como tóxico o como  teratógeno dependiendo de la etapa en la cual se produjo la exposición a él. Los teratógenos,  durante las dos primeras semanas de desarrollo, pueden matar al embrión o no tener efecto alguno; asimismo, durante la formación de los órganos (u organogénesis) alteran su desarrollo y pueden  producir defectos congénitos mayores, en particular de cerebro y ojos.

Entre las causas que generan este fenómeno se incluyen ciertos factores genéticos y ambientales; desafortunadamente, el agente causante aún no ha sido reconocido en un porcentaje elevado de casos, por lo que es posible que muchos de estos teratógenos se encuentren en nuestro medio ambiente ocasionando daños. Es indiscutible que los defectos al nacimiento debidos a la acción de teratógenos provocan sufrimiento a las familias y aumentan los problemas socioeconómicos. Además, se ha descrito que aproximadamente 3% de todos los humanos nacidos tienen anormalidades congénitas, de las cuales un tercio amenazan su vida; con el incremento de la edad, más del doble de tales defectos puede ser detectado. Como ejemplo de esto último está el caso del dietilestilbestrol (estrógeno, clasificado como anticonceptivo poscoital), que administrado a la madre en las primeras semanas de la gestación puede ocasionar adenocarcinoma vaginal en sus hijas, el cual aparece después de la pubertad.

Placenta y membranas fetales

La circulación fetal está separada de la materna por una capa delgada de tejidos conocida como membrana o barrera placentaria. La placenta es permeable y es la interfase entre la madre y el producto de la concepción. Proporciona soporte, nutrición, intercambio de gases y eliminación de desechos ya que permite el paso de agua, oxígeno y sustancias nutritivas, hormonas de la madre al embrión o feto, pero  también de algunos agentes nocivos. La placenta también produce hormonas imprescindibles para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar y almacenar agentes externos al organismo (xenobióticos).

Casi todos los fármacos y sus metabolitos cruzan la placenta por difusión simple, con excepción de los que tienen una similitud estructural con los aminoácidos; además, algunos medicamentos causan anormalidades congénitas importantes, y todos los sedantes y analgésicos afectan al feto en cierto grado. Por esta razón, puede ocurrir toxicomanía fetal en los humanos por el uso materno de drogas, como la heroína, y presentar los recién nacidos síntomas de abstinencia; por tanto, los fármacos que ingiere la madre afectan al embrión o feto de manera directa o indirecta al interferir con el metabolismo materno o placentario, y la cantidad de fármaco o metabolito que llega a la placenta guarda relación con la concentración sanguínea de la madre y el flujo de sangre a través de la placenta.

Los fármacos como teratógenos

La teratogenicidad de los fármacos varía mucho. Algunos teratógenos causan alteraciones graves  en el desarrollo de ciertas partes del embrión si se administran en alguna etapa de la  organogénesis. Durante la gestación, el uso de medicamentos de prescripción y populares es sorprendentemente alto. Entre 40 y 90% de las mujeres gestantes consume cuando menos un fármaco durante el embarazo; aun así, menos de 2% de las anomalías congénitas depende de las drogas y fármacos, y sólo algunos medicamentos se consideran como teratógenos en el ser  humano.

Si bien entre 7 y 10% de las anomalías es causado por teratógenos reconocibles, continúan  identificándose nuevos agentes. Las mujeres gestantes deben evitar cualquier medicamento en el primer trimestre, a menos que haya una firme justificación médica para su uso, y en este caso sólo si son reconocidos como seguros para el embrión. La razón de esta precaución es que aunque algunos estudios bien controlados de ciertas drogas no demuestran riesgo como teratógenos, perjudican al embrión de otras formas, como la disminución de su peso al nacer. Además, es de destacar que muchos de los genotóxicos denominados mutagénicos tienen potencial teratógeno en el embrión.

En el estudio de los compuestos que afectan a los organismos a lo largo de su desarrollo, se consideran tres áreas de estudio básicas, las que dependen de la etapa o de la forma de afectación: 1) la toxicología del desarrollo, que es el estudio de los efectos adversos sobre el organismo, los cuales ocurren en cualquier momento y que pueden sobrevenir por la exposición a agentes químicos o físicos antes de la concepción de uno u otro progenitor durante el desarrollo prenatal, o después del nacimiento y hasta el momento de la pubertad; 2) la teratología, que es el estudio de los defectos inducidos durante el desarrollo, entre la concepción y el nacimiento, y 3) la toxicología de la  reproducción, que es el estudio de la aparición de fenómenos adversos sobre el aparato reproductor del macho o de la hembra, los que pueden aparecer por la exposición a ciertos agentes químicos o físicos.

El estudio de la teratogenicidad

Cuando se considera la posible teratogenicidad de un agente, se deben tomar en cuenta tres principios importantes:

PERIODOS CRÍTICOS DEL DESARROLLO. La etapa del desarrollo de un embrión determina su susceptibilidad a un teratógeno. El periodo más crítico del desarrollo es cuando se encuentran al máximo la división y diferenciación celulares, así como cuando los tejidos y órganos se encuentran en formación.

DOSIS DEL FÁRMACO O SUSTANCIA QUÍMICA. Estudios en animales demost raron que hay relación entre la dosis y la respuesta a los teratógenos; sin embargo, las dosis que se utilizan en animales para producir anomalías son frecuente mente mucho más altas que las exposiciones en los humanos. Para que un fármaco se considere teratógeno humano se debe observar la relación entre dosis y respuesta; es decir, cuanto mayor sea la exposición durante la gestación, más grave será el efecto sobre los genes.

GENOTIPO DEL EMBRIÓN. Diversos experimentos indican diferencias genét icas en la respuesta a un teratógeno, por lo que la constitución  genética individual del embrión determinará si un agente teratogénico puede alterar o no su desarrollo.

Jim Wilson propuso los principios de la teratología en su monografía Environment and birth defects, publicada en 1973, que constituyó un punto decisivo en el área. Durante los años transcurridos desde la publicación de este documento se han identificado diversos genotóxicos que afectan el desarrollo de los seres humanos, y la experimentación en animales ha generado una mayor comprensión de los mecanismos y el origen de los defectos congénitos. Los efectos producidos por un compuesto en los animales de laboratorio, cuando se califican de manera apropiada, son  aplicables también a los seres humanos. Además, la exposición de los animales de experimentación a los agentes tóxicos en dosis altas es un método necesario y válido para descubrir sus posibles peligros en nosotros.

El objetivo general de las pruebas de teratogenicidad de fármacos, sustancias químicas, aditivos de alimentos y pesticidas es identificar los agentes que pueden causar daño durante el desarrollo del embrión y advertir a los médicos y a las mujeres embarazadas de sus posibles peligros.

Las pruebas de toxicidad no están diseñadas para demostrar que una sustancia química es segura, sino para caracterizar los efectos tóxicos que una sustancia química puede producir. Por ello, se utilizan cuatro tipos de pruebas en animales para examinar el potencial de un agente para alterar el desarrollo y la reproducción: la fecundidad general y el desempeño de la reproducción, el potencial teratógeno, la toxicidad perinatal y postnatal y los efectos de las sustancias químicas sobre el aparato reproductor.

Los bioensayos

Los bioensayos ofrecen la ventaja de que un organismo vivo puede transformar un compuesto cualquiera a metabolitos que podrían ser aún más tóxicos que el compuesto original.

Es conocido que existen numerosos químicos medioambientales e industriales y que la  administración de fármacos produce daño genético en animales experimentales con resultados consistentes; es obvio que este potencial pudiera tener efectos similares en el ser humano, ya que además se sabe que hay diferencias entre las especies en cuanto al efecto teratogénico de un mismo compuesto, por lo que realizar estudios acerca de los efectos genotóxicos o el potencial teratógeno de los compuestos en animales es una herramienta de gran utilidad. Asimismo, sabemos que una sola prueba o modelo en toxicología genética no es suficiente para determinar el potencial genotóxico de un compuesto, por lo que se justifica el empleo del mayor número de ellos para contar con mayores evidencias del resultado obtenido; por ello, los experimentos en animales pueden sugerir que probablemente ocurran efectos similares en el humano. Si una droga o sustancia química produce efectos teratógenos en alguna especie animal, se debe considerar que la  probabilidad de riesgo en el hombre es alta, pero se debe estimar la dosis del fármaco. Asimismo, las instituciones de salud indican que para proporcionar protección adecuada de salud pública se requieren pruebas en animales de laboratorio y la vigilancia de la población. Las investigaciones en animales de laboratorio están guiadas por los requisitos reguladores para la comercialización de fármacos y sustancias químicas y por el deseo básico de entender los  mecanismos de toxicidad de los compuestos utilizados en las terapias químicas.

Las pruebas de genotoxicidad

Las pruebas para detectar agentes que dañan al ADN son de gran importancia, pues los compuestos genotóxicos tienen la capacidad de alterar el material genético en los organismos, incluido el  hombre, y además pueden tener efectos teratogénicos, causar mutaciones en las células  germinales, inducir enfermedades cardiacas, influir en los procesos de envejecimiento y generar mutaciones en las células somáticas que pueden contribuir al desarrollo del cáncer. Algunas de las pruebas utilizadas para detectar el daño genético son el cariotipo, el estudio del índice mitótico, el intercambio de cromátides hermanas, el ensayo cometa, el estudio de la inducción de apoptosis, la prueba de Ames y la prueba de micronúcleos.

Los micronúcleos son fragmentos de cromosomas o cromosomas completos que quedan fuera del núcleo en la mitosis; mediante su estudio se pueden evaluar los efectos de los genotóxicos y  carcinógenos ambientales y ocupacionales. Dado que la presencia de micronúcleos se traduce en el ámbito celular como  una pérdida de ADN, esta técnica es entonces una alternativa muy eficaz para el monitoreo de genotóxicos de manera fácil, sencilla, rápida y con resultados contundentes. La prueba de eritrocitos micronucleados en la sangre periférica ofrece resultados claros y definitivos, con la posibilidad de trabajarla in vivo, y requiere de sólo una gota de sangre, lo que la hace una prueba sencilla, rápida y económica. El sistema reticuloendotelial es el encargado de retirar a los eritrocitos con alteraciones, incluidos los eritrocitos micronucleados, entre otras anormalidades presentes. El bazo, como parte del sistema reticuloendotelial, filtra la sangre, elimina las partículas extrañas y dest ruye o el imina los eritrocitos viejos o sus fragmentos. Aunque todas las células  reticuloendoteliales participan en la destrucción de los eritrocitos viejos, las del bazo están situadas anatómicamente de tal modo que son los detectores más sensibles de cualquier anormalidad en los eritrocitos.

En el ser humano, el número de eritrocitos micronucleados en la sangre periférica es prácticamente nulo, pero los podemos observar cuando la persona tiene mal funcionamiento del bazo, o cuando por indicación del médico este órgano tiene que ser extirpado. De esta manera, el humano se  convierte en un monitor natural; sin embargo, cuando el requerimiento es el de probar un nuevo fármaco, por consideraciones bioéticas los bioensayos que muestren de manera natural eritrocitos micronucleados en su circulación nos dan la oportunidad de probar los efectos de dichos compuestos.

Aplicación práctica

Con base en estudios previos, se han estado identificando a las especies con más eritrocitos micronucleados espontáneos a fin de proponerlas como bioindicadores para evaluar los efectos genotóxicos de los fármacos, sobre todo si estos se usarán en seres humanos.

Es sabido que en algunas especies de animales de pocos días de nacidos o en animales  relativamente jóvenes –incluido el hombre– hay numerosos eritrocitos micronucleados; estas mismas especies tienen un número de eritrocitos micronucleados muy bajo o cercano a cero en estado adulto. Esto significa que posiblemente el sistema reticuloendotelial de tales especies es inmaduro en la etapa juvenil y madura al paso del  tiempo. Es pertinente señalar que también los niños prematuros presentan eritrocitos micronucleados, lo que es un hallazgo importante, ya que poder implementar modelos experimentales con características semejantes al humano (el de tener eritrocitos micronucleados en la etapa de inmadurez pero no en el estado adulto) permite hacer extrapolaciones con mayor certeza respecto a los efectos de los compuestos que se evalúen.

De las especies que se han descrito, varias presentan cierta dificultad para trabajarlas como animales experimentales. En este sentido, si hay que elegir especies para trabajar con ellas en el laboratorio, las ratas y conejos son animales comunes de experimentación por sus condiciones de manutención y ciclos de reproducción cortos, bien definidos y fáciles de controlar; sin embargo, en los estudios de genotoxicidad por medio del conteo de micronúcleos está limitado su empleo a los de médula ósea, lo que requiere el sacrificio del animal, pues el número de micronúcleos  espontáneos en eritrocitos es muy bajo en ambas especies. Aun así, se pueden encontrar  frecuentemente estudios hechos en ratas, pero muy pocos en conejos. En el caso de las ratas recién nacidas, es factible realizar este tipo de pruebas de forma económica y rápida para disponer de información útil sobre la genotoxicidad y el potencial teratógeno de compuestos ingeridos durante la gestación, así como los efectos de las enfermedades maternas en el recién nacido. Esto mismo puede hacerse en conejos neonatos o en algún otro organismo de los descritos con esas  características.

Por lo anterior, el estudio de teratógenos potenciales es muy importante, pues es necesario contar con mayores conocimientos acerca de los efectos de los compuestos y medicamentos a fin de  reducir los costos del tratamiento que ocasiona su uso. Contar con más alternativas para el estudio de teratógenos potenciales hará posible la prevención de sus posibles daños en forma sencilla y económica mediante el uso de la prueba de micronúcleos. Es esta una nueva herramienta para el estudio de fármacos que, de acuerdo a los lineamientos de la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos, deben ser probados en varias especies de animales antes de poder utilizarse en los seres humanos. La alternativa de emplear como modelos de experimentación a la rata y al  conejo –que son de las especies más utilizadas en la investigación y que además tienen la ventaja de que, al igual que en el humano, sólo se observan eritrocitos micronucleados en su sangre  periférica en etapas de inmadurez– permite hacer extrapolaciones con mayor certeza a fin de contar con nuevos modelos experimentales para determinar el potencial teratógeno de diversos  compuestos de uso humano sin tener que sacrificar animales experimentales ni observar  malformaciones en los recién nacidos, sino solamente mediante la observación del incremento en el número de micronúcleos en eritrocitos de sangre periférica. Así, todo compuesto que tenga la  capacidad de atravesar la barrera placentaria e inducir eritrocitos micronucleados en el feto será considerado como un teratógeno potencial.


Para el lector interesado

Moore, K.L. y Persaud, T. V. N. (1999). Embriología clínica.
México: McGraw-Hill Interamericana.

Torres B., O., Zamora P., A. L., Esparza F., A., López G., B., Feria V., A., Cantú, J. M. y Zúñiga, G. (1999).
Eritrocitos micronucleados en niños esplenectomizados con y sin quimioterapia.
Boletín Médico del Hospital Infantil de México, 56, 212-217.

Zúñiga G., G. (2001). Sistemas de detección de daño genético. En Á Moya (Ed.): Genética, ambiente y salud, 2ª ed., pp.127-150.
Guadalajara (México): Universidad de Guadalajara.

Zúñiga G., G. y Gómez M., B. (2006). La prueba de micronúcleos.
La Ciencia y el Hombre, 19 (1), 127-150.