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La metatesis y el Premio Nobel de Química

Óscar García Barradas, Omar Muñoz Muñiz y
Remedios Mendoza López

El año recién concluido, la Real Academia de Ciencias de Suecia otorgó el premio Nobel de Química al francés Yves Chauvin y a los norteamericanos Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock por el desarrollo del método de metatesis en la síntesis orgánica. Las contribuciones de los laureados tienen actualmente una amplia aplicación en la industria química, y cada día abren nuevas oportunidades para la producción industrial de fármacos, plásticos y otros materiales. Su producción a través de esta metodología resulta más barata y más “amigable” desde el punto de vista ambiental.

¿Qué es la metatesis?
En cualquier reacción química, los enlaces que existen entre dosátomos diferentes se rompen y nuevos enlaces son formados. Este tipo de proceso, la metatesis, significa “cambio de posición”. En la metatesis de olefinas (nombre que se utiliza para referirse a un alqueno, es decir, a una cadena de carbonos con dobles enlaces), los átomos unidos por el doble enlace cambian de posición con otros átomos (Figura 1)

Figura 1
Figura 1

En esta reacción de metatesis, una de las moléculas de propeno intercambia su grupo CH2 por el grupo CH3CH de otra molécula de propeno. El resultado es buteno y etileno. Para que la reacción ocurra se requiere de un catalizador, el cual no se consume durante la reacción.
Pues bien, el trabajo de Yves Chauvin consistió en explicar la manera en la que funciona el catalizador.
Durante el desarrollo de este proceso, uno de los principales retos de los investigadores consistió en construir catalizadores eficientes, y es aquí donde radica la investigación fundamental de Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock; gracias a sus contribuciones, hoy en día contamos con catalizadores útiles y eficientes.
Los compuestos orgánicos y su enorme diversidad El átomo de carbono cuenta con una fantástica habilidad para formar enlaces fuertes con otros átomos de carbono y con elementos tales como hidrógeno, oxígeno, cloro y azufre. Un átomo de carbono puede enlazarse a otros átomos a través de enlaces sencillos, dobles o triples para formar cadenas, estructuras ramificadas y anillos de diferentes formas y tamaños. Esta área de la química se conoce como química orgánica, que depende prácticamente de la versatilidad del átomo de carbono.
Tan solo una porción extremadamente pequeña de la enorme cantidad de moléculas orgánicas se ha investigado. Aun así, se ha logrado la generación de nuevos fármacos, materiales, recubrimientos y muchos otros productos que apenas hace pocos años eran sólo un sueño.

Síntesis orgánica
La síntesis involucra la producción de diversas moléculas al hacer que las sustancias reaccionen en la forma deseada; es decir, las moléculas nuevas son un producto de la experiencia y el conocimiento de las propiedades estructurales de otras moléculas. Industrias tales como la farmacéutica, la biotecnológica y la de reactivos químicos utilizan extensamente la síntesis orgánica. Por ejemplo, en la Figura 2 se muestra la síntesis de una sustancia A (útil en la investigación del cáncer) a partir de una molécula B, que a su vez es sintetizada a partir de otras moléculas. La sustancia B contiene una larga cadena de átomos de carbono en la que uno de ellos ha sido reemplazado por un oxígeno. En la síntesis de A, la cadena de carbonos llega a formar un anillo, el cual se requiere para producir la actividad anticancerígena.
Para producir este anillo, se ha empleado la metatesis catalítica con uno de los catalizadores producido por los científicos laureados. A partir de los dos enlaces dobles en las porciones terminales de las cadenas se obtienen dos nuevos enlaces dobles. Uno de ellos se utiliza para unir los átomos de carbono y dar lugar así a la formación del anillo, en tanto que el segundo permite la formación de una molécula de etileno como un subproducto. La síntesis de este anillo por otros
métodos resulta complicada y requiere de muchas más etapas de reacción.

El descubrimiento de la metatesis
La metatesis fue descubierta a principio de los años cincuenta. Como muchos otros descubrimientos en la química orgánica, todo comenzó en la industria. Un número significativo de patentes describen la catálisis en la polimerización de olefinas, y entre esos documentos un reporte de 1957 de H. S. Eleuterio, de la compañía norteamericana Du Pont, describe la formación de cadenas de carbono con dobles enlaces, es decir, polímeros insaturados (olefinas). Este sorprendente descubrimiento tendría después grandes consecuencias, ya que los primeros intentos para polimerizar etileno y producir polietileno habían producido solamente
polímeros saturados, esto es, sin dobles enlaces.
Ese mismo año, otra patente demostró que el propileno podía ser convertido a butano y etileno cuando se le trataba con una mezcla de triisobutilaluminio y óxido de molibdeno sobre óxido de aluminio. Dicha reacción, mostrada en la Figura 1, es conocida como proceso de triolefina de Phillips. Ambos descubrimientos han sido exitosamente utilizados en la industria.

Figura 2
Figura 2

La conexión entre estos dos descubrimientos fue hecha mucho después por N. Calderon en la compañía Goodyear Tire & Rubber de Estados Unidos. Calderon demostró que en ambos procesos tiene lugar el mismo tipo de reacción, y fue quien denominó metatesis a este proceso de olefinas; sin embargo, la aparición del catalizador en el nivel molecular y la manera en la que funciona eran todavía desconocidas. Fue así que comenzó la excitante búsqueda de otros catalizadores para tal reacción.

El mecanismo de Chauvin
Más y más químicos comenzaron a darse cuenta de que la metatesis ofrecía un gran potencial en la síntesis orgánica, pero ninguno sospechó lo enorme que podría llegar a ser. Aunque muchos investigadores hicieron propuestas vanguardistas acerca de cómo funcionaba la metatesis, la respuesta llegó en 1970 a través de una publicación de Yves Chauvin. Él y su estudiante Jean-Louis Herisson propusieron que el catalizador debería ser un carbeno metálico, un compuesto en el que un metal se une a un carbono a través de un doble enlace. (En la antigua literatura, un carbeno metálico recibía el nombre de alcaluro metálico.) Algunos carbenos metálicos habían sido descubiertos algunos años antes por E. O. Fischer, Premio Nobel de Química en 1973. Chauvin también presentó un mecanismo completamente nuevo para explicar cómo el compuesto metálico ejerce su acción como catalizador en la reacción. En la Figura 3 se aprecia cómo un metileno metálico actúa como catalizador para el intercambio de alquilidenos entre dos diferentes alquenos, y el resultado conduce a dos alquenos completamente nuevos (los corchetes alrededor de la M significan que el metal, aparte de estar enlazado a un metileno [CH2] mediante un doble enlace, también se enlaza a otros grupos).


En la primera etapa de la reacción, el metileno metálico (1) se combina con un alqueno (2) para formar un anillo de cuatro miembros (3); dicho anillo consiste de un átomo metálico y tres átomos de carbono unidos uno a otro a través de enlaces sencillos. En la siguiente etapa (4), dos de los enlaces sencillos se rompen y un nuevoalqueno (etileno) y un nuevo alquilideno metálico (5) son obtenidos. En la tercera etapa de la reacción, el nuevo alquilideno metálico se une con uno de los alquenos originales (2) para formar un nuevo metalociclobutano (6). En la última etapa del ciclo catalítico, esta molécula de transición es destruida para dar un producto de la metatesis (7) y la recuperación de la molécula del metileno metálico (1), que ahora está listo para actuar como catalizador en otra reacción de metatesis. El resultado final del ciclo de reacción de metatesis es que las dos moléculas empleadas como sustratos han intercambiado grupos alquilideno entre sí; en otras palabras, han sufrido metatesis. El mecanismo de Chauvin explicó de una vez por todas los resultados obtenidos desde el principio de la metatesis de olefinas. Su mecanismo recibió un fuerte apoyo a partir de los resultados de las investigaciones de Robert H. Grubbs, J. Katz y Richard R. Schrock, y actualmente es ampliamente aceptado por la comunidad científica.

Figura 3

El mecanismo de Chauvin descrito anteriormente puede explicarse como una danza en la que el par catalizador y el par alqueno bailan juntos y cambian de pareja en un momento determinado. El metal y su pareja se mantienen unidos hasta que se reúnen con el par alqueno, tras lo cual ambos forman una rueda de baile. Luego viene el cambio de pareja: cada par deja a la antigua y baila ahora con la nueva. El nuevo par catalizador ahora está listo para reunirse con otro par alqueno en una nueva rueda, esto es, para continuar actuando como catalizador en una metatesis

Desarrollo de catalizadores
Los químicos se percataron de que la metatesis podría adquirir una gran importancia en la síntesis orgánica, siempre y cuando fuera posible encontrar catalizadores confiables y efectivos. Inicialmente, los catalizadores utilizados eran indefinidos, sensibles al aire y a la humedad y con tiempos de actividad relativamente cortos. Pero el requerimiento era claro: se necesitaban catalizadores estables y bien caracterizados, con una reactividad que pudiera ajustarse dependiendo del propósito; además, debían ser altamente selectivos para reaccionar solamente con dobles enlaces, dejando intactas otras partes de las moléculas. Los resultados mostrados por Chauvin sugirieron la manera en la que los catalizadores debían ser construidos. El problema fundamental era que ninguno de los alquilidenos metálicos conocidos hasta entonces funcionaba como catalizador en la metatesis de olefinas. Diversos químicos hicieron importantes contribuciones al desarrollo de catalizadores para metatesis y sus aplicaciones, pero el progreso crucial en esta área fue realizado por Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock.

El primer catalizador funcional de Schrock
Richard Schrock comenzó su investigación de nuevos alquilidenos a principios de los años setenta. Preparó y probó catalizadores que contenían metales como el tantalio, el tungsteno y el molibdeno, y gradualmente desarrolló el conocimiento necesario para entender qué metales podrían ser utilizados en los catalizadores y la manera en la que funcionaban. Schrock comprendió rápidamente que metales como el molibdeno y el tungsteno eran los metales más apropiados. De este modo, preparó catalizadores con esos metales, pero aún existía la incertidumbre sobre la manera en la que algunos grupos podrían enlazarse al metal para generar alquilidenos activos y estables. El resultado esperado llegó en 1990, cuando Schrock y sus colaboradores reportaron la construcción de un grupo de catalizadores de molibdeno muy activos y perfectamente caracterizados.

Figura 5

Figura 5. Uno de los catalizadores de Schrock.

Con este descubrimiento, los químicos notaron que la metatesis de olefinas podía ser usada para propósitos generales en la síntesis orgánica. La metatesis adquirió un enorme interés entre los investigadores de la síntesis orgánica porque puede reemplazar un número considerable de métodos tradicionales de síntesis; al mismo tiempo, hizo posibles grandes avances en la síntesis de diversas moléculas orgánicas. Catalizadores de molibdeno como el mostrado en la Figura 5 son sensibles al oxígeno y a la humedad, pero con el tratamiento apropiado son herramientas muy poderosas en la síntesis orgánica.

Los catalizadores generales de Grubbs
Otro importante avance en el desarrollo de la metatesis llegó en 1992, cuando Robert Grubbs y su equipo publicaron su descubrimiento de un catalizador con el metal rutenio. Este catalizador era estable al aire y demostró alta selectividad pero baja reactividad en comparación con el catalizador de Schrock. El nuevo catalizador también tenía la capacidad de iniciar el proceso de metatesis en presencia de alcoholes, agua y ácidos carboxílicos. Pero más tarde Grubbs mejoró su catalizador, y en la Figura 6 se muestra uno de los más efectivos para metatesis, el cual puede ser fácilmente preparado en el laboratorio.

          

El catalizador de Grubbs fue el primer catalizador de uso general definido para aplicaciones de metatesis en los laboratorios ordinarios. El catalizador mostrado en la Figura 6 es conocido generalmente como “catalizador de Grubbs”, y se ha
convertido en una referencia contra la que son comparados los nuevos catalizadores. Grubbs basó el diseño de su catalizador en estudios mecanísticos detallados, y al momento presente continúa desarrollando catalizadores para metatesis basados en rutenio para obtener herramientas más poderosas para la síntesis de moléculas específicas, incluyendo polímeros con propiedades especiales.

Figura 6

Figura 6. Catalizador de rutenio desarrollado por Grubbs.

Así, la aplicación general del catalizador de Grubbs ha dado lugar a las enormes perspectivas futuras de la síntesis orgánica.

Aplicaciones y consecuencias
Los métodos de síntesis desarrollados por los científicos premiados se han convertido rápidamente en herramientas comunes en la investigación científica. En el diseño de procesos industriales para la producción de nuevas sustancias también se observa un intenso desarrollo. Con la metatesis catalítica, las rutas de síntesis son más cortas, generan más producto y menos subproductos, lo que genera una producción ambiental más limpia y amigable. La reacción ha abierto grandes oportunidades para la explotación de la diversidad de las moléculas orgánicas. Muchos investigadores han hecho contribuciones importantes y continúan desarrollando nuevos catalizadores para metatesis dirigidos hacia la solución de problemas específicos, entre los cuales se halla la preparación de productos naturales complicados.
La metatesis tiene un gran potencial comercial en la industria farmacéutica, la biotecnológica y la de producción de alimentos. Los nuevos catalizadores para metatesis también se aplican extensamente a la síntesis de polímeros, aunque hasta hoy los materiales poliméricos más exitosos se han manufacturado empleando los métodos tradicionales. Las últimas investigaciones en la síntesis de polímeros muestran que ciertos catalizadores para metatesis tienen un futuro brillante en la producción de polímeros con características especiales.
Considerando el tiempo relativamente corto en que los catalizadores de Schrock y Grubbs han estado disponibles, resulta notable la amplia variedad de aplicaciones que han encontrado. Entre ellas se incluyen la síntesis de feromonas de insectos, herbicidas, aditivos para polímeros y combustibles, polímeros con propiedades especiales y diversas sustancias de interés en el desarrollo de fármacos.
El desarrollo de moléculas que atacan diversas enfermedades amerita una mención especial, ya que los investigadores dirigen sus esfuerzos hacia la creación de candidatos farmacéuticos para el tratamiento de diversas condiciones: infecciones bacterianas, hepatitis C, cáncer, mal de Alzheimer, síndrome de Down, osteoporosis, artritis, inflamaciones, fibrosis, VIH/sida, migraña y muchas más.
La metatesis es, así, una herramienta extremadamente importante en la búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de la mayoría de los males de la humanidad.

Para el lector interesado
Rouhi, A.M. (2002). Olefin metathesis: big-deal reaction. Chemical & Engineering News, 80, 29-33.
Rouhi, A.M. (2002). Olefin metathesis: the early days. Chemical & Engineering News, 80, 34-38.
Eleuterio, H.S. (1991). Olefin metathesis: chance favors those minds that are best prepared. Journal of Molecular Catalysis, 65, 55-61.
Calderon, N. (1972). Olefin metathesis reaction. Accounts of Chemical Research, 5, 127-132.
Schrock, R.R. (1990). Living ring-opening metathesis polymerization catalyzed by well-characterized transition-metal alkylidene complexes.
Accounts of Chemical Research, 23, 158-165. Grubbs, R. H. (2004). Olefin Metatesis. Tetrahedron, 60, 7117-7140.