La cronoterapia: cáncer al compás del reloj

Nahum Nolasco y Mario Caba

Durante millones de años la rotación de la Tierra alrededor del Sol determinó cuántas horas deben estar expuestos los organismos a la luz solar y cuántas a la oscuridad. Sobre esa base, las actividades de los seres vivos están condicionadas a la alternancia entre el día y la noche, la cual se repite de manera previsible. Sin embargo, el desarrollo de nuestra civilización ha alterado dramáticamente dicho patrón, ya que es común que estemos despiertos en horas en que deberíamos estar dormidos. La exposición a la luz artificial –ya sea por cuestiones de diversión o por trabajar de noche– está alterando un patrón que tiene millones de años de evolución. Aunque no estemos conscientes de ello, nuestras células tienen la capacidad de “llevar la cuenta” del tiempo externo; esto es, cuentan con un reloj biológico que conductual y fisiológicamente se expresa como una secuencia de cadencias de aproximadamente 24 horas, las cuales se conocen como ritmos circadianos.

Hasta hace pocos años se pensaba que en el caso de los mamíferos sólo existía un reloj central que en 1972 se identificó en una pequeña zona del cerebro anterior denominada núcleo supraquiasmático (NSQ en lo sucesivo). Los avances en biología molecular nos han demostrado que esto es un error. Tenemos un reloj biológico en prácticamente cada una de las células de nuestro organismo, lo que constituye un descubrimiento trascendental que promete cambiar drásticamente la manera de entender la fisiología de nuestro organismo y la manera de combatir las enfermedades. Concretamente, se está utilizando ya para administrar fármacos con- tra algunos tipos de cáncer en determinadas horas del día, cuando dicho fármaco puede tener más posibilidades de atacar el crecimiento celular descontrolado. Así, estamos en el comienzo de la cronofarmacología, una rama de lo que en general se llama cronoterapia, misma que se encarga de diversos tratamientos desde un punto de vista circadiano.

Una mirada al interior del reloj

No obstante que el NSQ no es el único reloj biológico en el organismo, se sigue considerando que es el principal. En condiciones normales, este núcleo recibe información lumínica proveniente del Sol, la cual es capturada en la retina y conducida a través del tracto retinohipotalámico hacia el NSQ, para controlar los parámetros homeostáticos en relación con el tiempo externo. A esta relación entre tiempo y actividades se le conoce como sincronización fótica, debido a que las diversas funciones internas que se llevan a cabo en el organismo están relacionadas con la presencia o ausencia de la luz solar.

Ron Konopka y Seymour Benzer, del Instituto de Tecnología de California en Estados Unidos, mientras realizaban estudios circadianos de sus patrones de eclosión y actividad locomotora, descubrieron en 1971 ciertas mutaciones en un gen localizado en el cromosoma X de las moscas de la fruta (Drosophila melanogaster). En los 80, con base en estudios de biología molecular, a dicho gen se le nombró periodo o Per. En la actualidad se sabe que Per pertenece a una familia de genes conocidos como “genes reloj”, los cuales están involucrados en la producción y mantenimiento de los ritmos circadianos, y que la maquinaria molecular que dicta la expresión de los ritmos circadianos está constituida al menos por diez genes reloj.

Relojes en todas partes

Años más tarde se descubrieron homólogos de genes reloj en mamíferos como hámsteres, ratones y humanos, primeramente en el NSQ y en otras regiones del cerebro, y después en órganos periféricos como el corazón, los pulmones, los riñones y el hígado. Estos genes reloj les confieren a los órganos la capacidad de expresar funciones circadianas, lo que dio pie a proponer la existencia de relojes biológicos en todo el organismo, que en muchos casos parecen tener ritmos independientes del principal reloj biológico. Con esta nueva evidencia surge un nuevo panorama en el estudio de los ritmos circadianos, pues se propone la existencia de una estructura circadiana jerárquica, donde el NSQ es el principal reloj biológico que gobierna la expresión de ritmos circadianos en otros tejidos. No obstante, ahora se sabe que los relojes periféricos pueden inclusive sincronizarse con otro tipo de estímulos, como por ejemplo el alimento proporcionado a determinadas horas; es por eso que cuando existe algún daño en el marcapasos maestro, el organismo tiene la capacidad de continuar sincronizado mediante otros relojes localizados en diversas regiones del cuerpo. Estos descubrimientos han permitido establecer que la capacidad circadiana es propia de cada célula y, lo más importante, que esta característica está dictada genéticamente. Entonces, ¿qué ocurriría si hubiera alguna alteración en los genes reloj?

Cada célula posee la información necesaria para llevar a cabo sus funciones estructurales y metabólicas, la que está codificada en el ácido desoxirribonucleico (ADN), constituido por genes que contienen órdenes especiales que determinan cuándo expresar una proteína, cuándo crecer o cuándo dividirse. De igual modo, el ADN posee información para decirle a la célula cuándo morir en el caso de sufrir alguna alteración. A esto se le llama “muerte celular programada”, o apoptosis, que es un mecanismo de autorregulación para la célula. En el caso de las mutaciones, la señal de apoptosis en la célula está dañada o ha sido modificada por algún factor externo, dando por resultado un incremento descontrolado de su número. A este crecimiento sin control de las células y su acumulación en sitios específicos del cuerpo se le denomina tumor o cáncer, enfermedad que en los últimos años es foco de atención principal en los programas de salud pública de todo el mundo.

Genes reloj y cáncer

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de cien tipos de cáncer que afectan diversas partes del cuerpo. En el año 2005 murieron 7.6 millones de personas debido a este mal, lo que representa 13% de las muertes en el mundo. Dicha enfermedad aparece tanto en hombres como en mujeres, aunque existen ciertos cánceres que afectan solamente a uno u otro género. Por otra parte, los reportes indican que más de 70% de las muertes por cáncer ocurre en los países en desarrollo, donde los recursos para prevenirlo, diagnosticarlo y tratarlo son limitados o no existen. Aunado a esto, las cifras de su incidencia no son nada alentadoras, pues se espera un incremento de cáncer de hasta 45% en los próximos veinte años.

El principal factor para padecer algún tipo de cáncer es la predisposición genética. Por ello, los científicos se preguntaban si había alguna relación entre los tumores cancerígenos y los daños en los genes reloj debido a que existían reportes en los cuales se mencionaba tanto la replicación circadiana del material hereditario y la duplicación de las células de mucosas y piel. Por ejemplo, en el caso de los genes Per, el equipo del doctor Loning Fu, de la Universidad de Texas, analizó el gen Per2 y su relación con el desarrollo del cáncer en ratones. Utilizando ratones a los que se les había provocado una mutación dirigida en el gen Per2, encontraron que la ausencia de este gen tiene efectos negativos en la regulación del ciclo celular, principalmente al nivel de las ciclinas, las cuales al parecer están reguladas por Per2. Al carecer de dicho gen las células no tienen manera de regular su crecimiento ni la apoptosis, provocando que las células continúen reproduciéndose sin cesar hasta formarse un tumor. Por otra parte, el doctor ShouTung Chen y sus colaboradores del Departamento de Medicina Molecular de la Universidad de Taiwán se dieron a la tarea de determinar la relación que hay entre el cáncer de seno y los daños en alguno de los genes Per, encontrando una alteración en la expresión de Per contraria a las muestras de control, la cual ocurría aun en las células que conformaban los tumores. Lo anterior indica que la pérdida en la sincronización circadiana se encuentra en las células y que dicha pérdida es producto de ciertas mutaciones en el material genético que pueden estar provocadas por variables ambientales. Un efecto de las alteraciones provocadas por el ambiente en la expresión de los ritmos circadianos se encuentra en un síndrome conocido como “depresión de invierno”.

Trastornos circadianos

Las variaciones en la cantidad de luz solar modifi- can de alguna manera el estado de ánimo de las personas, lo que es evidente en países cercanos a los polos terrestres, como Canadá, Estados Unidos, Inglaterra y los países nórdicos. Los habitantes de esas zonas padecen una patología conocida como enfermedad afectiva estacional (SAD, por sus siglas en inglés), o depresión de invierno, que es perceptible desde la niñez por síntomas como fatiga, irritabilidad y bajo rendimiento escolar. En personas con edades de entre 20 y 30 años, el SAD se manifiesta como depresión, aumento de peso, poca motivación, bajo apetito sexual, ansiedad y dificultad para despertar. Existen tratamientos que ayudan a las personas con este padecimiento, asimismo terapias con familiares y amigos para informarles sobre los cambios en la conducta que pueden exhibir estas personas, con lo que los pacientes puedan sobrellevar mejor su condición. Sin embargo, cuando los síntomas son tan severos que afectan sus relaciones personales o laborales, se recomienda el tratamiento con antidepresivos farmacológicos. El uso de fármacos también es necesario para combatir otro padecimiento provocado por el desajuste en el correcto funcionamiento de la maquinaria circadiana –el cual se hace evidente en personas que viajan de continente a continente– conocido como jet-lag. En estos viajes se atraviesan varios husos horarios de manera súbita, y una vez que la persona se encuentra en su destino debe adaptarse forzadamente a las nuevas condiciones de luz y oscuridad. Como consecuencia de este cambio hay dificultad para conciliar el sueño, somnolencia e incapacidad para mantenerse despierto. Estos síntomas no duran mucho tiempo, pues el organismo se adapta a las nuevas condiciones en el transcurso de pocos días, lo que toma aproximadamente 24 horas por cada huso horario recorrido.

Las consecuencias de las alteraciones en los ciclos circadianos normales del organismo apenas se comienzan a comprender. Un claro ejemplo son las personas que deben trabajar horarios nocturnos y aquellas otras con horarios laborales rotatorios, como ocurre con los médicos, enfermeras, pilotos, controladores del tráfico aéreo y policías. Si consideramos que aproximadamente la tercera parte de la población mundial se encuentra en alguna de las categorías anteriormente mencionadas, las alteraciones que sufran en sus ritmos circadianos y las consecuencias de ello pueden tomarse como un problema de salud pública. Estudios realizados con este tipo de trabajadores revelan que muestran tendencia a sufrir o provocar accidentes viales y laborales, poniendo en peligro sus vidas y las de sus familiares y compañeros de trabajo; además, se ha demostrado que son más propensas a padecer enfermedades gastrointestinales y cardiovasculares, problemas de fertilidad e incluso cáncer.

Para evitar estos padecimientos existen diversas alternativas, como hacer que se expongan a periodos de adaptación a su nueva condición laboral, así como a pulsos de luz artificial brillante que puedan sincronizarlos con su horario normal.

Es por ello que los empleadores, al igual que los sistemas de salud pública, deben tomar medidas al respecto, pues se sabe que tragedias como la ocurrida en la planta nuclear de Chernobyl o la explosión del transbordador espacial Challenger de la NASA tuvieron su origen en personas que se encontraban bajo un régimen de trabajo como el anteriormente mencionado y que no contaban con el suficiente tiempo de adaptación o de descanso en sus jornadas laborales. Para tratar estas alteraciones de los ritmos circadianos en humanos se está desarrollando la cronoterapia.

¿Crono… qué?

En el tratamiento de las enfermedades es necesaria la adminis- tración de medicamentos cuyas dosis la mayoría de las veces son excesivas comparadas con la cantidad necesaria para producir la recuperación del individuo. Por otra parte, debido a que se conocen los efectos secundarios provocados por ciertos fármacos, en años recientes se han desarrollado diversas terapias enfocadas a optimizar las dosis, terapias que reciben el nombre de cronoterapias, las que están dirigidas a combatir ciertas enfermedades tomando en cuenta el momento circadiano en el cual se encuentre el organismo, maximizando así las dosis administradas y reduciendo los posibles efectos secundarios. Como hemos visto, la alteración del tiempo que pasamos expuestos a la luz provoca graves efectos en el organismo. Ejemplo de ello es el SAD, anteriormente mencionado. Para su tratamiento existen fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, pero que tienen efectos secundarios en el paciente. Debido a ello se ha planteado el tratamiento mediante la cronoterapia, principalmente mediante la exposición del paciente a alguna fuente luminosa. Un ejemplo de lo anterior es un estudio hecho por el doctor John Eagles, del Real Hospital de Cornhill, en el Reino Unido, en el cual se hace mención a la necesidad de exponer al sujeto a periodos de luz poco antes del comienzo de sus actividades a fin de sincronizarlo al momento de la salida del sol. Dicha exposición debe ser en una “dosis” adecuada, siendo necesario cerca de 10000 luxes (unidad de medida de la intensidad lumínica) por alrededor de media hora para obtener el efecto buscado. Estos dispositivos, conocidos como “cajas de luz”, se ofrecen en la internet a precios de entre 2 mil y 5 mil pesos.

Por otra parte, las consecuencias de la inversión en el patrón normal del ciclo de luz-oscuridad son igualmente graves; de hecho, estudios recientes indican que a medida que se incrementa la duración en dicho cambio, mayor será la probabilidad de que la persona padezca cáncer. Esto es más evidente en las personas que trabajan en horarios nocturnos o que deben rotar sus esquemas laborales.

Tomando en cuenta que los procesos fisiológicos como el metabolismo muestran fluctuaciones en el transcurso de un día entero, es posible administrar medicamentos en horas específicas, como se propone en el caso de los anticancerígenos. Actualmente se cuenta con tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia, los cuales poseen baja especificidad ya que, al mismo tiempo que atacan la enfermedad, afectan órganos sanos y provocan náuseas, debilidad general y pérdida de cabello, reduciendo así la calidad de vida del paciente. Aunado a esto, se deben sumar los costos de los medicamentos en los casos de aquellos pacientes que no disponen de un sistema de seguridad social, o cuya situación económica no les permite mantener el esquema de medicación con regularidad. Sin embargo, conociendo el tiempo adecuado para el desempeño de los medicamentos, es posible asegurar su eficacia y reducir las dosis administradas. Es en estos casos en los que se vaticina un amplio campo de aplicación a la cronofarmacología, considerada como parte de la cronoterapia. Al principio se hicieron experimentos de observación simple que trataban de relacionar el cáncer con alguna alteración en los patrones circadianos de los pacientes, debido a que algunos estudios previos mostraban que la mayoría de las personas con esta enfermedad padecían alteraciones en los ritmos circadianos de vigilia y sueño. Por ejemplo, en el año 2000 la doctora Marie-Christine Mormont y sus colaboradores reportaron que el ritmo de actividad y reposo es un parámetro para determinar el estado de progresión del cáncer. Así, se registró este ciclo por un lapso de dos años en una muestra de doscientos pacientes con cáncer colorrectal. Los resultados mostraron que aquellos pacientes en los cuales sus ritmos de vigiliasueño permanecían casi sin variación, tenían una mayor probabilidad de sobrevivir. Esto demuestra que los ritmos circadianos están íntimamente relacionados con la buena salud de las personas y que su simple observación es un parámetro confiable en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades como el cáncer.

Sin embargo, se ha demostrado también que las alteraciones presentes en los pacientes con cáncer varían dependiendo del tipo de tumor que se esté desarrollando, la velocidad con que crece y el momento y las condiciones en las cuales se tome la muestra. Hasta el momento, los estudios enfocados a evaluar el efecto de los fármacos por medio de la cronoterapia tienen como su principal problema la necesaria toma de muestras en varios horarios durante el periodo que dure el estudio, lo que entraña inconvenientes de tipo metodológico.

No obstante las actuales limitaciones, el uso de la cronoterapia para el tratamiento de enfermedades está adquiriendo gran importancia dentro del campo de la medicina, sobre todo en el combate al cáncer. Debido a ello, hay cada vez más instituciones como la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, uno de los principales organismos que aglutina a investigadores encargados de desarrollar nuevos tratamientos contra diversos tipos de tumores cancerígenos. En dicha institución se realizan estudios de cronoterapia en pacientes con cáncer colorrectal, obteniendo hasta hoy resultados satisfactorios que nos permiten entender mejor las condiciones circadianas del cuerpo y la capacidad que tiene de metabolizar los fármacos para obtener un efecto adecuado. Es así que, tomando en cuenta el estado fisiológico en el que se encuentre el organismo en ciertas horas del día, se espera una pronta personalización de los tratamientos contra esta grave enfermedad, al igual que la reducción de los efectos secundarios provocados por ellos.

En fin, la cronoterapia, que es ya una realidad experimental, abre las puertas de una nueva era para tratar enfermedades sin reducir la buena calidad de vida del paciente.